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《Nutrition & Metabolism》:乳酸过高会促进肿瘤细胞的转移、血管生成…

|2022年03月18日| 浏览:2493

乳酸是葡萄糖的副产品,是细胞尤其是线粒体的主要能量来源。在跳动的心脏、肌肉和大脑中,它是比葡萄糖更受欢迎的燃料。


健康细胞需要大量的乳酸盐,比如运动时产生的乳酸盐,并通过线粒体迅速氧化从体内迅速清除,但长期暴露在乳酸盐会导致细胞破坏,从而导致癌症、心力衰竭和2型糖尿病。

3月4日,San Millan一项新研究表明,乳酸是个危险分子,它在癌症的发生、发展、扩散中扮演了重要的角色。

 

该文章发表在《Nutrition & Metabolism》上,原文题目为“Chronic Lactate Exposure Decreases Mitochondrial Function by Inhibition of Fatty Acid Uptake and Cardiolipin Alterations in Neonatal Rat Cardiomyocytes”。

肿瘤微环境中糖酵解产生的大量乳酸,以往被认为仅仅是一种代谢废物。

 

然而,研究证明乳酸可以发挥促进肿瘤进程的作用。

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研究团队先从 Sprague Dawley 大鼠的心室分离新生大鼠心室肌细胞 (NRVM),将细胞在 MEM-Hanks Salts 培养基中接种 16 小时,该培养基含有 5% 胎牛小牛血清,包括 1 g/L 葡萄糖、0.2X 青霉素 G 和 2 ug/mL 维生素 B12。

 

然后,用最低必需培养基 (MEM)-Hanks Salts 培养基洗涤细胞,分别添加不同规格的乳酸( 0 mM、5、10 或 20 mM L)处理。再将大鼠暴露在乳酸中长达48小时,进行数据测定。

 

结果发现:将 NRVM 长期暴露于 0、5、10 或 20 mM L-乳酸 48 小时后,肉碱棕榈酰转移酶CPT 活性随着乳酸浓度的增加而降低,而CPT 活性与细胞代谢紊乱相关。

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图1:CPT 活性随着乳酸浓度的增加而降低

然后,研究团队通过脂肪酸细胞氧化(代谢灵活性的主要组成部分)的模型系统进一步测定,发现:乳酸抑制 CPT I 和 CPT II 的活性,尤其是后者。

 

这种作用将通过下调线粒体对肉碱-脂肪酸衍生物的摄取来限制细胞脂质氧化。小鼠癌细胞产生的乳酸分泌到细胞外环境中,癌细胞或基质细胞中与质子偶联的乳酸外流可调节TME(包括细胞侵袭、血管生成、生存信号、转移发展和逃避免疫监视)来促进肿瘤进展。

San Millan通过结果认为:乳酸或能作为一种催化剂来诱发突变细胞中的机制,从而开启细胞的癌变过程。

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为了验证这一观点:

 

随后研究人员San Millan等人就开始证实这一假设,他们将人类乳腺癌细胞暴露于能够产生乳酸的葡萄糖中,乳酸会增加所有主要突变基因的表达,而这些基因在乳腺癌中的表达会增加150%-800%。

并且,高浓度乳酸形成的pH 6-6.6酸性环境有助于肿瘤细胞的转移、血管生成等。

San Millan最终得出结论:高浓度的乳酸与早期癌症的高转移率也有着密切联系,它是癌症发生、发展和扩散的主要驱动力之一!

因此,乳酸失调或许将成为癌症防治和诊断的指标。

相关研究结果虽然帮助在代谢水平上阐明癌症发生的机制,但还需要开发新型疗法通过靶向作用乳酸来有效抑制癌症发生。

在该研究之后,哥本哈根大学的一位教授随后发表了一项题为“Class I histone deacetylases (HDAC1–3) are histone lysine delactylases”的新研究发表在《Science Advances》上,揭示了特定的酶可以清除蛋白质中的乳酸标记,调控乳酸的水平。

该教授随后表示:通过该酶可以把控乳酸失调,为癌症治疗提供了新的方法。

总之,两项研究结果共同为癌症治疗提供了新的方法!

参考文献:
https://doi.org/10.3389/fnut.2022.809485   

DOI: 10.1126/sciadv.abi6696


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