免疫治疗停药

免疫治疗给癌症患者带来了新的希望，甚至一些晚期患者也能通过免疫治疗实现临床治愈。但伴随而来的还有一个幸福的烦恼——什么时候可以停药？停药后会不会复发？   最近MD安德森癌症中心发布的一组数据可以成为各位免疫治疗停药患者的定心丸。这一研究纳入了64位因不良反应或用满两年而停止免疫治疗的dMMR/MSI-H结直肠癌患者，自停药之日起中位随访22.6个月，数据截止时： 88%的患者仍未出现疾病进展，中位无进展生存期53.9个月； 其中一位患者仅接受1.3个月免疫治疗就因不良反应停药，停药14个月后也未复发或进展； 进展的8名患者有7人重新开始免疫治疗，疾病全部得到控制。   dMMR/MSI-H结直肠癌是一类较为特殊的结直肠癌，肿瘤突变负荷高，免疫细胞浸润充分，特别适合免疫治疗。 在III期临床试验KEYNOTE-177中，接受K药治疗的晚期dMMR/MSI-H结直肠癌患者大约有一半以上无进展生存期超过了两年。其它dMMR/MSI-H结直肠癌免疫治疗临床试验大多也实现了类似的长期疾病控制。 而目前接受免疫治疗并持久获益的dMMR/MSI-H结直肠癌患者，大多也都会在2年的时候停止治疗。2年的治疗是否足够？停药后肿瘤会不会复发？这些都没有明确的答案。 为了解答这个问题，MD安德森癌症中心对64名免疫治疗后没有进展而停药的患者进行了研究。这些患者中，有48人是用满了2年免疫治疗而停药，16人是因为不良反应停药。他们使用的免疫治疗种类包括PD-(L)1单药治疗（48人）和PD-(L)1+CTLA-4双免疫治疗（16人）。 停药前，这些患者中位接受了17.6个月的免疫治疗，其中因不良反应停药的患者中位接受7.2个月的治疗。而在停药时，有28名患者实现了影像学上的完全缓解，另外36人则病情稳定或部分缓解。 自停止免疫治疗中位随访22.6个月后，全部64位患者中有56人（88%）仍未疾病进展。出现进展的8名患者有7人是用满2年停药，1人因不良反应停药。停药原因与是否复发并没有显著关联。 88%的患者没有复发，复发风险与停药原因无关 在研究中还有一名仅接受1.3个月免疫治疗后就因不良反应停药的患者，停药时肿瘤有所缓解但并未消失，在停药14个月后也依然没有再次进展。而出现疾病进展的8名患者中，有7人再次接受了免疫治疗，疾病全部得到控制。 根据研究人员统计，全部64位患者的整体中位无进展生存期将达到惊人的53.9个月，1年、2年和3年无进展生存率分别估计为98%、91%和84%。一直到数据截止时，整个队列有2人死亡，其中1人并非死于癌症，总生存期数据尚无法估计。 64位患者整体中位PFS达53.9个月，中位OS尚未达到 进一步的分析还发现，KRAS/NRAS突变、BRAFV600E突变、肝转移、腹膜转移和远处淋巴结转移与停药后的复发风险无显著关系，PD-(L)1单药治疗还是PD-(L)1+CTLA-4双免疫治疗也与是否复发无关，但肺转移则与停药后复发风险升高5.1倍相关。 研究人员强调，研究中大部分患者在停药时并没有实现影像学上的完全缓解，在停药后也没有复发。影像学上没有完全缓解的患者，如果通过免疫治疗实现了长期的疾病控制，或许也可以停药而不增加复发的风险。 参考文献： [1]. Simmons K, Thomas J V, Ludford K, et al. Sustained Disease Control in Immune Checkpoint Blockade Responders with Microsatellite Instability-high Colorectal Cancer after Treatment Termination[J]. Cancer Research Communications, 2023, 3(12): 2510-2517.  

免疫治疗，在很多方面，和既往的化疗、靶向药治疗，有非常大的差异： ● PD-1/PD-L1抗体导致的不良反应谱，很多地方是独一无二的，比如免疫性心肌炎、免疫性肝炎、免疫性肺炎、免疫性肠炎等； ● PD-1/PD-L1抗体的疗效和药物的剂量、使用周期数、时间间隔等，似乎都没有类似与化疗或者靶向药时代的明确的正相关。 比如，免疫治疗的疗效和药物的剂量，在相当宽的一个范围内，似乎并不成正比。在最初的I期临床试验中，PD-1抗体K药和O药，在1mg/kg到10mg/kg这个范围内，其实疗效都是差别不大的。 之前，咚咚也发表过科普文章，小剂量（低于目前药品说明）的PD-1抗体治疗晚期肺癌，在真实世界的病人中，疗效似乎不打折扣。 再如，近期一项重磅研究第一次用数据初步证实了：对于接受免疫治疗的病友而言，偶尔因故（比如副作用处理、等待床位、家里临时有事等等）药物无法按时使用，导致治疗延期或者拉长治疗间隔，似乎并不会影响PD-1抑制剂的疗效。 这项由于哈佛大学医学院Kartik Sehgal医生及Deepa Rangachari教授主持开展的多中心回顾性研究，纳入了美国2家顶尖医院从2016年2月到2019年4月之间接受过至少4个周期的PD-1抗体治疗的晚期非小细胞肺癌患者，一共92例。 病人分成两大类：一类是没有出现治疗延误、时间间隔拉长的标准治疗病人，另一类是至少在2个治疗周期里出现过治疗时间推迟3天以上的病人（也就是治疗时间因故推迟，以及原本21天一次的治疗间隔因故拉长）。 结果显示：经过基线特征的校正后，两组患者的疗效和生存期没有差异（p=0.824），甚至从数字上看还是后一组的患者中位生存时间更长。 无独有偶，上周刚刚公开发表的另一项回顾性研究，1127名晚期非小细胞肺癌患者接受了PD-1抑制剂治疗，其中107名患者免疫治疗时间超过18个月，这部分患者纳入了深入分析。 107名免疫治疗疗效维持时间超过18个月的患者中，截止到目前已经有54名患者停止治疗，其中46%的病人是由于患者自己选择提前停药，22%的病人是由于毒性反应无法耐受，还有其他一部分病人停药原因不清楚。 从停药后开始计算，1年的生存率高达90%，2年的生存率高达84%；1年的无疾病进展生存率为71%，2年无疾病进展生存率为63%。 有18名患者后续出现了疾病进展：其中7人重新恢复原来的免疫治疗，14%的患者肿瘤进一步缩小，86%的患者肿瘤维持稳定，没有患者重新恢复用药后肿瘤进一步进展；有5名患者接受了某种局部治疗，比如手术、放疗等，这些病人多数是寡进展的病人，接受局部治疗后，60%的患者肿瘤完全缓解。 这样一个成绩单，事实上和那些一直坚持用药的患者，疗效相当。言外之意，在精挑细选的病人中，提前停用PD-1抑制剂，似乎并不影响疗效；尤其是那些对PD-1抑制剂治疗很敏感，而且疗效维持时间已经足够长的病人。 参考文献： [1]. Association of Extended Dosing Intervals or Delays in Pembrolizumab-based Regimens With Survival Outcomes in Advanced Non-small-cell Lung Cancer. Clin Lung Cancer. 2021 May;22(3):e379-e389.  doi: 10.1016/j.cllc.2020.05.028. [2]. Discontinuation of immune checkpoint inhibitor (ICI) above 18 months […]

PD-1起效后，到底该用多久？   目前在临床中，大部分医生及患者都会参考PD-1抑制剂在临床试验中的使用期限：2年，也就是24个月。具体说来，通常对于晚期实体瘤患者而言，一旦PD-1抑制剂起效，在疗效持续保持的情况下至少要用满两年，根据病情结果决定后续用药。   而对于接受根治性治疗（如手术、同步放化疗等）的患者而言，则需在根治性治疗后继续使用至少1年的PD-1抑制剂，根据病情结果。   然而，这并不是PD-1抑制剂到底需要用多久的标准答案。对于这个问题，在临床试验中我们还没有得到充分的证据来验证这个结论。前一阵子，一项名为Checkmate-153的临床实验分析了PD-1抑制剂用于最佳用药时长的问题，但得出的结论实际上并不明确。（参考文章：PD-1抗癌起效, 能不能提前停药? 最权威临床结果来了! 答案超乎想象）   现在，PD-1到底需要用多久的临床数据终于来了！   这要从PD-1抑制剂K药的临床试验KEYNOTE-010和KEYNOTE-024说起。在这两个临床实验中，接受满35个治疗周期（即2年）的患者将停止K药的治疗，如果患者出现复发，方可重新接受不超过17周期的K药的治疗。   最近，这两个临床试验的五年随访数据陆续公布，从公布的数据中，我们能看出PD-1抑制剂长期使用的结果，以及是否应该在2年这个时间节点上选择停药。   1 PD-1抑制剂使用满2年 多少患者会出现复发？   通常而言，我们认为PD-1抑制剂一旦用满两年，再次复发的几率可能就不会太大了。然而在KEYNOTE-010研究中，真实的数据推翻了这个结论：   KEYNOTE-010临床共有79例患者完成了35周期（2年）的治疗，但其中有8例患者为无效数据，有效的统计患者共有71位。在这71位患者中，共有23位患者在停药后出现再次复发的情况，再次复发的比例为32.4%。   32.4%！相比我们过去的认知，这个比例可以说并不算低，大大挑战了我们关于“PD-1抑制剂用满两年就可以停药”的说法。   那么，是否我们真的需要一直使用PD-1抑制剂呢？KEYNOTE-010和KEYNOTE-024还给了我们其他不同的临床结果。   2 停药后肿瘤复发 重新接受PD-1抑制剂依然有效吗？   关于是否可以在PD-1抑制剂用满两年后停药，我们还需要考虑的另一个问题是：停药后肿瘤复发，重新接受PD-1抑制剂依然有效吗？   如果停药后复发，再次使用PD-1抑制剂依然有效，那似乎停药也是可以选择的一个方案。   在KEYNOTE-010研究中，14例患者疾病进展后再次接受K药治疗，客观缓解率达到了42.9%，疾病控制率为78.6%，35.7%的患者完成了第二次17周期治疗；而在KEYNOTE-024研究中，12例患者因疾病进展再次接受K药治疗，客观缓解率达到33.3%，疾病控制率达到83.3%。   这个数据远比普通患者接受PD-1抑制剂治疗好得多。也就是说：停药后肿瘤复发，重新接受PD-1抑制剂依然会有非常不错的疗效。同时，这部分患者的疗效持续时间也较长，免疫治疗的“超长续航”效应在这部分患者中也体现的十分明显。   所以，PD-1抑制剂使用满两年后是否应该停药，从临床结果上我们似乎可以这样解读： ● 如果PD-1抑制剂持续有效，我们建议继续使用直至病情进展或患者实现临床治愈（保持完全缓解状态达到5年）。毕竟我们没有任何证据显示2年停药比起持续用药来说更有优势； ● 如果使用满两年，有特殊情况导致无法满足继续使用PD-1抑制剂的，根据临床数据的结果，似乎也可以考虑停药。三分之一的患者可能在停药后复发，但继续使用PD-1抑制剂的效果依然效果优秀。   当然，根据KEYNOTE-010和KEYNOTE-024临床数据我们可以得出这个建议，仅作为治疗参考，并不能成为治疗的决策依据。   3 使用PD-1抑制剂满2年的患者 疗效到底怎么样？   PD-1抑制剂一旦起效，不仅疗效惊艳，疗效持续时间还能很长。这是我们大家都了解的一个“共识”。那么，疗效究竟有多好？KEYNOTE-010和KEYNOTE-024两个临床的数据给了我们一个答案：可能比我们想象的，还要好得多。   […]