延迟用药、拉长间隔、提前停药：未必影响PD-1疗效

免疫治疗，在很多方面，和既往的化疗、靶向药治疗，有非常大的差异：

● PD-1/PD-L1抗体导致的不良反应谱，很多地方是独一无二的，比如免疫性心肌炎、免疫性肝炎、免疫性肺炎、免疫性肠炎等；

● PD-1/PD-L1抗体的疗效和药物的剂量、使用周期数、时间间隔等，似乎都没有类似与化疗或者靶向药时代的明确的正相关。

比如，免疫治疗的疗效和药物的剂量，在相当宽的一个范围内，似乎并不成正比。在最初的I期临床试验中，PD-1抗体K药和O药，在1mg/kg到10mg/kg这个范围内，其实疗效都是差别不大的。

之前，咚咚也发表过科普文章，小剂量（低于目前药品说明）的PD-1抗体治疗晚期肺癌，在真实世界的病人中，疗效似乎不打折扣。

再如，近期一项重磅研究第一次用数据初步证实了：对于接受免疫治疗的病友而言，偶尔因故（比如副作用处理、等待床位、家里临时有事等等）药物无法按时使用，导致治疗延期或者拉长治疗间隔，似乎并不会影响PD-1抑制剂的疗效。

这项由于哈佛大学医学院Kartik Sehgal医生及Deepa Rangachari教授主持开展的多中心回顾性研究，纳入了美国2家顶尖医院从2016年2月到2019年4月之间接受过至少4个周期的PD-1抗体治疗的晚期非小细胞肺癌患者，一共92例。

病人分成两大类：一类是没有出现治疗延误、时间间隔拉长的标准治疗病人，另一类是至少在2个治疗周期里出现过治疗时间推迟3天以上的病人（也就是治疗时间因故推迟，以及原本21天一次的治疗间隔因故拉长）。

结果显示：经过基线特征的校正后，两组患者的疗效和生存期没有差异（p=0.824），甚至从数字上看还是后一组的患者中位生存时间更长。

无独有偶，上周刚刚公开发表的另一项回顾性研究，1127名晚期非小细胞肺癌患者接受了PD-1抑制剂治疗，其中107名患者免疫治疗时间超过18个月，这部分患者纳入了深入分析。

107名免疫治疗疗效维持时间超过18个月的患者中，截止到目前已经有54名患者停止治疗，其中46%的病人是由于患者自己选择提前停药，22%的病人是由于毒性反应无法耐受，还有其他一部分病人停药原因不清楚。

从停药后开始计算，1年的生存率高达90%，2年的生存率高达84%；1年的无疾病进展生存率为71%，2年无疾病进展生存率为63%。

有18名患者后续出现了疾病进展：其中7人重新恢复原来的免疫治疗，14%的患者肿瘤进一步缩小，86%的患者肿瘤维持稳定，没有患者重新恢复用药后肿瘤进一步进展；有5名患者接受了某种局部治疗，比如手术、放疗等，这些病人多数是寡进展的病人，接受局部治疗后，60%的患者肿瘤完全缓解。

这样一个成绩单，事实上和那些一直坚持用药的患者，疗效相当。言外之意，在精挑细选的病人中，提前停用PD-1抑制剂，似乎并不影响疗效；尤其是那些对PD-1抑制剂治疗很敏感，而且疗效维持时间已经足够长的病人。

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参考文献：

[1]. Association of Extended Dosing Intervals or Delays in Pembrolizumab-based Regimens With Survival Outcomes in Advanced Non-small-cell Lung Cancer. Clin Lung Cancer. 2021 May;22(3):e379-e389.  doi: 10.1016/j.cllc.2020.05.028.

[2]. Discontinuation of immune checkpoint inhibitor (ICI) above 18 months of treatment in real-life patients with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): INTEPI, a multicentric retrospective study. Cancer Immunol Immunother. 2021 Nov 25.  doi: 10.1007/s00262-021-03114-z

[3]. Low-dose pembrolizumab in the treatment of advanced non-small cell lung cancer. Int J Cancer. 2021 Jul 1;149(1):169-176.