免疫相关不良事件

要点提示 JCO：ASCO更新免疫相关不良事件的管理指南 Journal for ImmunoTherapy of Cancer：SCRT联合随后的CAPOX加卡瑞利珠单抗后延迟手术有效可行 新药：广谱抗癌药恩曲替尼国内申报上市，拟优先审评！ 新药：国产HER2双抗Zanidatamab进入Ⅲ期临床试验阶段 01 JCO：ASCO更新免疫相关不良事件的管理指南 近日，美国临床肿瘤学会（ASCO）免疫检查点抑制剂（ICI）治疗患者免疫相关不良事件的管理指南更新，指南强调：在接受ICI治疗的患者中，提高对免疫相关不良事件（irAE）推荐管理的认识、概述策略并提供指导。   官网截图 本指南给出了基于特定器官系统的毒性诊断和管理建议。虽然管理因受累器官系统而异，但一般而言，应继续ICI治疗，并密切监测1级毒性，但一些神经、血液学和心脏毒性除外。对于大多数2级毒性，可暂停ICI治疗，当症状恢复至≤1级时，可考虑恢复ICI治疗。可给予皮质类固醇。 3级毒性通常需要暂停ICI并开始高剂量皮质类固醇治疗。皮质类固醇应在至少4-6周内逐渐减量。一些难治性病例可能需要其他免疫抑制治疗。一般而言，除激素替代已控制的内分泌病外，对4级毒性患者建议永久停用ICI。 02 Journal for ImmunoTherapy of Cancer：SCRT联合随后的CAPOX加卡瑞利珠单抗后延迟手术有效可行 在局部晚期直肠癌（LARC）中，延迟手术的术前短程放疗（SCRT）已被证明与长程放化疗一样有效。本研究旨在评价术前SCRT联合后续CAPOX（卡培他滨和奥沙利铂）和卡瑞利珠单抗治疗LARC患者的疗效和安全性。研究结果显示：SCRT联合随后的CAPOX加卡瑞利珠单抗后延迟手术在LARC患者中显示出良好的病理学完全缓解（pCR）率和良好的耐受性。 官网截图 组织学证实为T3-4N0M0或T1-4N+M0直肠腺癌的初治患者接受5×5GySCRT，1周后接受2个后续21天周期的CAPOX加卡瑞利珠单抗治疗，1周后行根治性手术。主要终点为pCR率。 研究结果显示：本试验共入组30例，27例患者接受至少一剂CAPOX联合卡瑞利珠单抗治疗。27例（100%）患者进行了手术。pCR（ypT0N0）率为48.1%（13/27），错配修复蛋白正常（pMMR）的患者人群中为46.2%（12/26），错配修复蛋白缺陷（dMMR）患者中为100%（1/1）。免疫相关不良事件均为1-2级，最常见的是反应性皮肤毛细血管内皮增生（81.5%）。 03 新药：广谱抗癌药恩曲替尼国内申报上市，拟优先审评！ 10月28日，罗氏的TRK抑制剂恩曲替尼（Entrectinib）国内申报上市，并拟纳入优先审评审批，用于NTRK融合阳性局部晚期或转移性实体瘤。NTRK融合存在于多种实体瘤中，故而TRK抑制剂也常被称为广谱抗癌药。 04 新药：国产HER2双抗Zanidatamab进入Ⅲ期临床试验阶段 10月29日，百济神州登记启动了HER2双抗Zanidatamab（研发代号：ZW25）的Ⅲ期临床，针对不可切除的局部晚期或转移性HER2阳性胃食管腺癌（GEA）。这是首个进入Ⅲ期临床阶段的HER2双抗。   参考文献： [1]Management of Immune-Related Adverse Events in Patients Treated With Immune Checkpoint Inhibitor Therapy： ASCO Guideline Update Bryan J. Schneider， Jarushka Naidoo， Bianca […]

通过上调免疫系统，免疫治疗可导致炎症副作用，这些副作用统称为免疫相关不良事件(irAEs)。irAEs的发生与免疫检查点抑制剂(ICIs)的疗效之间的关系已经进行过多项研究。最近的研究表明，在接受ICI治疗的其他实体恶性肿瘤(即晚期黑色素瘤)患者中，两者之间表现为正相关。目前还不清楚irAEs的严重程度、irAEs的特定部位或累及的器官系统数量是否与ICI的疗效有关。     此外，irAEs通常用全身皮质类固醇治疗。有人担心它们的使用会对结果产生不利影响，因为它会抵消免疫刺激药物的作用。一项荟萃分析和系统综述表明，全身皮质激素的使用与临床结局之间存在负相关关系。本研究旨在描述aHCC患者中irAE的发生率、发病时间和预测因素，它们与aHCC患者中ICI的生存和疗效的关系，以及使用全身皮质类固醇治疗irAE是否与ICI疗效的降低相关。 这是一项回顾性队列研究，168例患者被纳入本研究，中位随访时间为25.1个月(95% CI: 22.3~35.4个月)。50.0%有大血管侵犯，65.5%有肝外转移。45.2%的患者AFP≥400μg/L。82.7%的患者接受单一免疫治疗，而17.3%的患者接受联合免疫治疗。接受联合治疗的患者比接受ICI单药治疗的患者更有可能经历3级irAE (31.0 vs. 10.8%，p = 0.009)。 irAE的发病率和发病时间 97例(57.7%)患者为全级irAE，24例(14.3%)≥3级irAE。最常见的全级irAEs是皮肤科(79,47%)、肝胆(24,14.3%)和内分泌(16,9.5%)；最常见的≥3级irAE为肝胆(12,7.1%)、胃肠道(5,3.0%)和肺炎(4,2.4%)。肝胆irAE的中位发病时间最短(3.9周)，肺炎的中位发病时间最长(43.3周)。 irAE的出现与客观反应率（ORR） 与无irAE患者相比，全级irAE患者的ORR (27.8% vs. 11.3%， p = 0.009)和DCR (67.0% vs. 28.2%， p<0.001)显著升高。irAE等级≥3、irAE等级为1~2级、无irAE的患者的ORR分别为50.0%、20.5%和11.3% (p<0.001)；DCR分别为分别为87.5%、60.3%和28.2% (p < 0.001)。 irAE的出现与生存期 与无irAEs患者相比，全级irAEs患者的中位无进展生存期(PFS)更长(5.5个月 vs. 1.3个月，p<0.001)。irAE分级≥3级、irAE分级1-2级和无irAE患者的中位无进展生存期为8.5个月 vs 3.6个月vs 1.3个月(p<0.001)；累及≥2个系统irAE与1个 irAE与无irAE患者的中位无进展生存期(PFS)为10.1个月 vs 2.8个月vs 1.3个月(p < 0.001)。 与无irAEs患者相比，全级irAEs患者的中位总生存期(OS)更长(16.2个月vs. 4.6个月，p < 0.001)。irAE分级≥3级、irAE分级1-2级和无irAE患者的中位总生存期为26.9个月 vs 14个月vs 4.6个月(p<0.001)；累及≥2个irAE与1个 irAE与无irAE患者的中位无进展生存期(PFS)为20.7个月 vs 13.9个月vs 4.6个月(p < […]

自2015年上市以来，PD-1抗体就是抗癌圈当中无愧的C位，适应症广、副作用小，唯一的问题就是有效率低。 于是PD-1联合试验层出不穷，有效率提高的同时，副作用的发生率也提高了。而且，随着PD-1从临床试验走进真实情况，很多患者身体条件远比临床试验中的复杂，出现了不少罕见、可能危及生命的副作用。 我们已经科普过PD-1抑制剂导致的心脏炎症、重症肌无力、细胞因子风暴以及神奇的生发、染发功能…… 安全第一：PD-1联合治疗可能导致心脏衰竭！（后续处理方案：大救星：这药能解PD-1致死性副作用） PD-1又导致2例死亡：这次是重症肌无力 警示：使用PD1要当心细胞因子风暴！ 抗癌药的奇葩副作用：病友欢欣鼓舞 近日，Barbacki Ariane等人报道了一例帕博利珠单抗引发Ⅳ级中性粒细胞减少症的案例，丰富了免疫相关血液系统副作用类型[1]。 本次报道的主人公是一名73岁的老年女性，Ⅳ期肺腺癌，PD-L1表达高达90%，妥妥的强阳性。但是，患者有自身免疫性肌炎和克罗恩病病史，曾经分别持续使用强的松和甲氨蝶呤进行治疗。而且，患者同时还有内分泌疾病的小问题——甲状腺功能减退。 所以，肺癌的一线治疗还是选择常规化疗——卡铂/培美曲塞，但因治疗效果不佳，准备使用PD-1。 治疗前，检查结果显示中性粒细胞计数正常。在PD-1首次注射的2周后，患者的中性粒细胞开始出现下降，但仍处于正常范围内，所以这种现象并没有引起足够的重视，患者又接受了第二次的PD-1治疗。 但是，第三次治疗前的常规检查却令人大吃一惊，患者的中性粒细胞计数，结果为0！ 医生坐不住了，赶紧开始用药：激素、粒细胞集落刺激因子、免疫球蛋白和环孢素A，也开始抗生素经验性用药。幸运的是，升白治疗的12天后，患者严重的中性粒细胞减少状况终于得到了控制。3个月后的随访中，即使激素逐渐减量也再没有出现中性粒细胞减少症的复发，而且，肺癌也得到了稳定的控制。 近年来，在PD-1副作用报道中，中性粒细胞减少症大概仅占0.004%，且从未超过3级，类似病例在PD-1和lCTLA-4中出现过[3]。 这名患者是幸运的，最终摆脱了严重副作用的困扰，肿瘤也得到了稳定的控制。 但是这种副作用还是非常罕见，PD-1常见副作用有哪些而且应该怎么处理呢？ 发烧：有的患者低烧持续，有的高烧持续，甚至到40度；持续时间也不定，三五天到者两周的都有；有的患者还会每天不定时发烧。低烧可以考虑物理降温，控制不住可以吃药或者使用退烧针。 疼痛：相当一部分患者会有疼痛加重的感觉，尤其是肿瘤部位和骨转的位置。如果很严重，就吃止疼药（奥施康定、吗啡或者别的止疼药）控制，生活质量还是第一位的。 胸水：有好几位患者使用PD-1之后出现胸水的副作用。如果患者在使用之前就已经有胸水，请警惕PD-1用后可能会导致胸水加重，做好应对的准备。如果胸水太多，影响了心肺功能，建议抽掉。 血常规异常：部分患者会出现白细胞、粒细胞的异常，或高或低，不同的患者都不一样。注意观察就好，像文章中的中性粒细胞减少症大概仅占0.004%，非常罕见。 更多详情请看： PD-1抑制剂有哪些副作用？怎么处理？ 老司机也要注意安全：一张图看透PD-1副作用 学霸患者遇上“最难癌症”：看她如何征服罕见副作用，实现抗癌大逆转！ 对于那些有自身免疫性疾病或者器官移植病史的病人来说，选择肿瘤免疫治疗须谨慎，PD-1未必是最好的治疗方案。   参考文献： [1] Ariane, B., et al., A case of severe Pembrolizumab-induced neutropenia. Anticancer Drugs, 2018. [2] Turgeman, I., et al., Severe complicated neutropenia in two patients with metastatic […]

PD-1抑制剂在治疗非小细胞肺癌方面的功效已经得到国际社会的广泛认可（未来已来：PD-1联合疗法同时获美国和欧盟认可，死亡风险降低50%！），但是PD-1治疗带来的相应副作用也不容我们忽视。 Kei Kunimasa等人本月报道了帕博利珠单抗（K药）治疗非小细胞肺癌时引发的一种全新副作用——急性血栓形成，这种可能迅速危急生命的不良反应必须引起我们的重视[1]。 患者是一名48岁的中年女性，没有吸烟史和家族史，因左颈部淋巴结肿大和左肩部疼痛就诊，CT检查显示肺部存在肿块，同时侵犯了主动脉和多个纵隔淋巴结。对左颈部淋巴结的活检提示为腺癌，在增强脑部MRI和PET-CT检查后，患者被确诊为临床Ⅳ期肺癌（cT3N3M1c）伴多发性脑部转移。 患者肿瘤中未检测到EGFR突变、ALK和ROS1融合基因，而PD-L1免疫组化则显示肿瘤PD-L1比例评分（TPS）＞90%。此外，患者的全血计数、凝血因子V测定、纤维蛋白原水平和凝血酶原时间均正常，没有使用PD-1的禁忌症。按照肺癌NCCN指南，PD-L1＞50%就应该考虑将PD-1作为一线治疗，既然身体状况良好，那就准备开始用药治疗咯。 帕博利珠单抗治疗按照每三周200mg的方案进行。在首次治疗7天后，患者感到左腿疼痛和麻木，下肢静脉超声显示深静脉血栓形成，而这在PD-1治疗前是不存在的。此外，增强胸部CT显示，病人同时出现了肺动脉血栓（图中黄色箭头），血清D-二聚体水平也由原来的6.9提高到33.5μg/ml。 所幸发现及时，患者立刻使用肝素进行抗凝治疗，在病情得到控制后改用艾乐妥口服治疗，同时恢复PD-1的使用。可喜的是，PD-1和艾乐妥的联合应用也没有影响疗效，而且病人的急性血栓再也没有复发。 本次报道，是急性血栓形成首次作为PD-1治疗引起的irAE（免疫相关不良事件）出现在人们眼前，其可能与PD-1抗体刺激T细胞炎症反应有关，丰富了irAE的类型，而早期发现和治疗在急性血栓形成的控制方面至关重要。   参考文献： [1] Kunimasa, K., et al., Pembrolizumab-induced acute thrombosis: A case report. Medicine (Baltimore), 2018. 97(20): p. e10772.