天价抗癌药

1月19日，FDA正式要求目前美国已上市的6种CAR-T细胞治疗产品，全部要在说明书上添加新的“黑框警告”信息，提示存在继发T细胞恶性肿瘤的重大风险。   其实在去年7月，FDA就已经注意到CAR-T治疗后继发T细胞肿瘤的风险，在去年11月底正式开启调查。截止到2023年12月31日，已经统计到22例在CAR-T治疗后发生T细胞恶性肿瘤的案例[1]。   这些案例涉及目前已上市的6种CAR-T疗法中的5种，大多发生在CAR-T治疗后2年以内。   更关键的是，目前已完成肿瘤基因测序的3个病例全部在肿瘤中检测到了CAR基因，提示CAR-T产品很可能参与了肿瘤的发展，甚至就是CAR-T细胞恶变形成的肿瘤。   美国已上市的6种CAR-T均被发布黑框警告   CAR-T为什么会癌变？   CAR-T与其它抗癌疗法不同，它是一个“活的抗癌药”。在进入人体后，CAR-T细胞依然会不断增殖，长期存在于患者体内。首批接受CAR-T治疗的患者中，98%在11年后依然能在体内检测到CAR-T细胞。   这些在人体中长期存在的CAR-T细胞，一方面提供了持久的抗癌能力，让肿瘤难以复发；但在另一方面，进入人体后的CAR-T其实也脱离了医生的掌控，会不会恶变可以说全凭CAR-T自己的“良心”。   而目前已上市的CAR-T疗法，全部采用病毒转导的方法构建，通过病毒将识别癌细胞的CAR基因转入T细胞内。CAR基因最终会整合进T细胞的基因组中，但整合到基因组中的什么位置是完全随机的。   在2018年，宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院就报道了一例及其特殊的CAR-T治疗案例[2]，这位患者CAR-T细胞中CAR的整合位置正好破坏了TET2基因，大幅增加了CAR-T的增殖能力，并表现出了远超其他患者CAR-T的抗癌能力，很快就让这位患者完全缓解。   CAR的插入破坏了TET2基因   后续一项更大规模的分析显示，CAR-T细胞中CAR的整合位点和CAR-T的疗效相关，整合位点能促进T细胞增殖的CAR-T疗效更好[3]。但这样的整合位点也有可能增加CAR-T癌变的风险，造成CAR-T后继发的T细胞肿瘤。   CAR-T癌变风险有多高？   从整体上来看，CAR-T治疗后发生继发性T细胞肿瘤的风险还是很低的。目前美国大约已经有2.7万人接受过CAR-T治疗，只报告了22例治疗后的T细胞肿瘤。   而且，除了目前3例经基因检测在癌细胞中发现CAR的病例外，其余19例不一定和CAR-T治疗相关，因为癌症患者本就有较高的发生第二原发癌的风险。   据统计，B细胞非霍奇金淋巴瘤患者发生T细胞淋巴瘤的风险是一般人群的4.7倍[4]，霍奇金淋巴瘤患者发生非霍奇金淋巴瘤的风险是一般人群的10倍以上[5]。而且患者原先接受的放化疗也会增加其它细胞癌变的风险。   霍奇金淋巴瘤患者发生第二原发癌的风险（包括实体瘤和血液里）   作为百万价位的天价抗癌药，CAR-T疗法目前主要还是用于无药可医的患者。在这种情况下，即使存在引起继发性T细胞肿瘤的微小风险，CAR-T依然是利大于弊的。而且目前已经有科学家在开发更加安全的CAR-T疗法。   比如意大利一组科学家就在他们开发治疗神经母细胞瘤的CAR-T中加入了能被药物控制的“自杀基因”，万一副作用过强或者CAR-T发生了癌变，都可以使用药物启动CAR-T中的自杀基因，杀死患者体内的CAR-T[6]。   将来，随着类似的“可控CAR-T”占据主流，CAR-T治疗带来的继发T细胞肿瘤风险或将不再是问题。     参考文献： [1]. Verdun N, Marks P. Secondary Cancers after Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy[J]. […]

2021年来，已经涌现了不少重磅抗癌新药，像打破KRAS“不可成药”魔咒的Lumakras，提升三阴乳腺癌疗效7倍的ADC神药戈沙妥珠单抗，在部分EGFR耐药患者中有效率可达90%的双特异性抗体amivantamab等。 这些新药，疗效都十分惊人，价格也十分感人。 1 千呼万唤的KRAS靶向药 5月28日，FDA批准了首个KRAS靶向药Lumakras（sotorasib）用于非小细胞肺癌的治疗，并授予其孤儿药称号。 在之前的临床数据中，124位携带KRASG12C突变的非小细胞肺癌患者，每天服用960mg的sotorasib，36%的患者肿瘤缩小30%以上，81%的患者病情得到控制，中位反应持续时间达到10个月。 作为首个KRAS靶向药120mg的Lumakras口服片剂，每240片的价格为18697美元[1]，约合12万人民币。如果按照试验中960mg/天的剂量服用，每月的治疗费用将达6万元人民币。 2 戈沙妥珠单抗 戈沙妥珠单抗是一种专治疑难癌症的ADC药物，对多种棘手的癌症有奇效。比如乳腺癌中最难治的三阴乳腺癌，戈沙妥珠单抗能有35%的有效率和5.6个月的中位无进展生存期，分别是化疗的7倍和2倍多。对PD-1耐药的膀胱癌患者，戈沙妥珠单抗也给出了27.4%的有效率和5.4个月的中位无进展生存期。 据悉，180mg一支的戈沙妥珠单抗注射用粉剂售价为2239美元，约合1.45万元人民币[2]。按照10mg/kg的推荐剂量，每3周的治疗花费大约需要5.8万元。 3 Rybrevant Rybrevant（amivantamab）是一个双特异性抗体，同时靶向EGFR和Met。它与lazertinib联合用于EGFR耐药的癌症患者，获得了36%的有效率。其中，EGFR和Met双阳性的患者，有效率超90%。 跟有效率一样高的是Rybrevant的价格。350mg/7mL一支的Rybrevant，售价达3127美元，约合人民币2万元[3]。根据推荐用法，体重80kg以下的患者，使用Rybrevant首月费用需要24万，后续每月需要12万；体重80kg以上的患者首月费用32万，后续每月16万。 4 仍有降价空间 这些药物的价格确实高昂，每月几万到十几万的治疗费用也非一般家庭能负担得起的。不过各位癌友也不用太过担心，新药上市的时候都是一个药物的价格高峰，之后会逐步降价。特别我国还有医保集采谈判这样一个压价大杀器，咱们国内患者需要支付的费用一定会比最初的售价低上不少。 像之前的两种PD-1抑制剂Keytruda和Opdivo，最初也是天价，但进入国内后价格直接腰斩。在2020的医保谈判中，Keytruda和Opdivo虽然都没有入选，但也纷纷更新了各自的患者援助计划。目前，Opdivo的年治疗费用最低可以降到11万左右。 参考文献： [1]. https://www.drugs.com/price-guide/lumakras [2]. https://www.drugs.com/price-guide/trodelvy [3]. https://www.drugs.com/price-guide/rybrevant