FDA连发6条黑框警告:「天价抗癌药」治癌还是致癌？-咚咚肿瘤科

1月19日，FDA正式要求目前美国已上市的6种CAR-T细胞治疗产品，全部要在说明书上添加新的“黑框警告”信息，提示存在继发T细胞恶性肿瘤的重大风险。

其实在去年7月，FDA就已经注意到CAR-T治疗后继发T细胞肿瘤的风险，在去年11月底正式开启调查。截止到2023年12月31日，已经统计到22例在CAR-T治疗后发生T细胞恶性肿瘤的案例^[1]。

这些案例涉及目前已上市的6种CAR-T疗法中的5种，大多发生在CAR-T治疗后2年以内。

更关键的是，目前已完成肿瘤基因测序的3个病例全部在肿瘤中检测到了CAR基因，提示CAR-T产品很可能参与了肿瘤的发展，甚至就是CAR-T细胞恶变形成的肿瘤。

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美国已上市的6种CAR-T均被发布黑框警告

CAR-T为什么会癌变？

CAR-T与其它抗癌疗法不同，它是一个“活的抗癌药”。在进入人体后，CAR-T细胞依然会不断增殖，长期存在于患者体内。首批接受CAR-T治疗的患者中，98%在11年后依然能在体内检测到CAR-T细胞。

这些在人体中长期存在的CAR-T细胞，一方面提供了持久的抗癌能力，让肿瘤难以复发；但在另一方面，进入人体后的CAR-T其实也脱离了医生的掌控，会不会恶变可以说全凭CAR-T自己的“良心”。

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而目前已上市的CAR-T疗法，全部采用病毒转导的方法构建，通过病毒将识别癌细胞的CAR基因转入T细胞内。CAR基因最终会整合进T细胞的基因组中，但整合到基因组中的什么位置是完全随机的。

在2018年，宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院就报道了一例及其特殊的CAR-T治疗案例^[2]，这位患者CAR-T细胞中CAR的整合位置正好破坏了TET2基因，大幅增加了CAR-T的增殖能力，并表现出了远超其他患者CAR-T的抗癌能力，很快就让这位患者完全缓解。

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CAR的插入破坏了TET2基因

后续一项更大规模的分析显示，CAR-T细胞中CAR的整合位点和CAR-T的疗效相关，整合位点能促进T细胞增殖的CAR-T疗效更好^[3]。但这样的整合位点也有可能增加CAR-T癌变的风险，造成CAR-T后继发的T细胞肿瘤。

CAR-T癌变风险有多高？

从整体上来看，CAR-T治疗后发生继发性T细胞肿瘤的风险还是很低的。目前美国大约已经有2.7万人接受过CAR-T治疗，只报告了22例治疗后的T细胞肿瘤。

而且，除了目前3例经基因检测在癌细胞中发现CAR的病例外，其余19例不一定和CAR-T治疗相关，因为癌症患者本就有较高的发生第二原发癌的风险。

据统计，B细胞非霍奇金淋巴瘤患者发生T细胞淋巴瘤的风险是一般人群的4.7倍^[4]，霍奇金淋巴瘤患者发生非霍奇金淋巴瘤的风险是一般人群的10倍以上^[5]。而且患者原先接受的放化疗也会增加其它细胞癌变的风险。

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霍奇金淋巴瘤患者发生第二原发癌的风险（包括实体瘤和血液里）

作为百万价位的天价抗癌药，CAR-T疗法目前主要还是用于无药可医的患者。在这种情况下，即使存在引起继发性T细胞肿瘤的微小风险，CAR-T依然是利大于弊的。而且目前已经有科学家在开发更加安全的CAR-T疗法。

比如意大利一组科学家就在他们开发治疗神经母细胞瘤的CAR-T中加入了能被药物控制的“自杀基因”，万一副作用过强或者CAR-T发生了癌变，都可以使用药物启动CAR-T中的自杀基因，杀死患者体内的CAR-T^[6]。

将来，随着类似的“可控CAR-T”占据主流，CAR-T治疗带来的继发T细胞肿瘤风险或将不再是问题。

参考文献：

[1]. Verdun N, Marks P. Secondary Cancers after Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy[J]. New England Journal of Medicine, 2024.

[2]. Fraietta J A, Nobles C L, Sammons M A, et al. Disruption of TET2 promotes the therapeutic efficacy of CD19-targeted T cells[J]. Nature, 2018, 558(7709): 307-312.

[3]. Nobles C L, Sherrill-Mix S, Everett J K, et al. CD19-targeting CAR T cell immunotherapy outcomes correlate with genomic modification by vector integration[J]. The Journal of Clinical Investigation, 2020, 130(2): 673-685.

[4]. Chihara D, Dores G M, Flowers C R, et al. The bidirectional increased risk of B-cell lymphoma and T-cell lymphoma[J]. Blood, The Journal of the American Society of Hematology, 2021, 138(9): 785-789.

[5]. Schaapveld M, Aleman B M P, van Eggermond A M, et al. Second cancer risk up to 40 years after treatment for Hodgkin’s lymphoma[J]. New England Journal of Medicine, 2015, 373(26): 2499-2511.

[6]. Del Bufalo F, De Angelis B, Caruana I, et al. GD2-CART01 for Relapsed or Refractory High-Risk Neuroblastoma[J]. New England Journal of Medicine, 2023, 388(14): 1284-1295.

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