帕尼单抗

去年年初，炙手可热的靶向药新星Sotorasib在结直肠癌中遭遇一次滑铁卢，客观缓解率仅9.7%，未能达到预先设定的有效性阈值，试验宣告失败。参考：靶向新药sotorasib挑战最难癌基因Kras折戟, Kras未来仍可期待！ 过去近两年后，这次Sotorasib又带着帮手回来了。 近日，顶级医学期刊NEJM近日发布了Sotorasib联合EGFR抑制剂帕尼单抗治疗KRAS G12C突变化疗难治性结直肠癌的III期临床结果，其中960mg组患者客观缓解率26.4%，中位无进展生存期5.6个月，疾病进展或死亡风险较对照组降低51%[1]。 靶向药的出现让癌症的治疗体系出现了不小的变化，特别是一些泛癌种靶向药，不管是什么癌，只要有相应的靶点就能有效。就比如首个泛癌种靶向药——NTRK抑制剂拉罗替尼，一个药就能治17种癌，参考：“广谱”抗癌药Larotrectinib上市:针对17种癌症，有效率80%！ 然而，对于另一些靶向药来说，在不同的癌种中面对同一个靶点，却会有完全不同的表现。像首个KRAS靶向药Sotorasib，在KRAS G12C突变的肺癌中单药治疗效果很好，但到了结直肠癌里就遭遇了滑铁卢。 这是因为结直肠癌细胞本身有较高的受体酪氨酸激酶激活水平，面对Sotorasib时很容易通过EGFR通路绕过KRAS的抑制，产生耐药性[2]。 那如果将Sotorasib和EGFR抑制剂联用，是不是就能克服结直肠癌对Sotorasib的耐药？ 结直肠癌细胞通过EGFR信号绕过KRAS抑制   本次临床研究一共纳入了160位KRAS G12C突变的化疗难治性转移性结直肠癌患者，分为三组： ● 960mg组53人，使用Sotorasib（960mg/天）联合EGFR抑制剂帕尼单抗治疗； ● 240mg组53人，使用Sotorasib（240mg/天）联合帕尼单抗治疗； ● 对照组54人，其中37人使用氟尿苷+替吡嘧啶化疗，14人多酶抑制剂瑞戈非尼治疗，另有3人未接受指定疗法。 数据显示，Sotorasib和EGFR抑制剂的组合确实产生了更好的治疗效果。研究中，960mg组、240mg组和对照组的客观缓解率分别为26.4%、5.7%和0%，中位无进展生存期分别为5.6个月、3.9个月和2.2个月。960mg组有一名患者的肿瘤完全消失。 相比对照组，960mg组患者和240mg组患者疾病进展或死亡的风险分别降低了51%和42%！ 960mg组和240mg组的无进展生存期均长于对照组 安全性方面，960mg组、240mg组和对照组的治疗相关不良事件发生率分别为94.3%、96.2%和82.4%，≥3级治疗相关不良事件发生率分别为35.8%、30.2%和43.1%。Sotorasib联合帕尼单抗最常见的不良反应是低镁血症、痤疮样皮炎和皮疹。 目前，研究人员计划进一步将Sotorasib+帕尼单抗的组合推向结直肠癌的一线治疗，并进一步探究结直肠癌对这一组合产生耐药性的机制。而除了Sotorasib之外，现在还有Adagrasib和Divarasib等其它KRAS G12C靶向药，它们与EGFR抑制剂联用或许也能有更好的效果。 参考文献： [1]. Fakih M G, Salvatore L, Esaki T, et al. Sotorasib plus panitumumab in refractory colorectal cancer with mutated KRAS G12C[J]. New England Journal of Medicine, 2023. [2]. Amodio V, Yaeger […]

结直肠癌，为什么需要基因检测？ PART1 结直肠癌概述 ● 定义 ●发病机制 ● 临床表现 01.定义 结直肠癌是胃肠道中常见的恶性肿瘤，可以发生在结肠或直肠的任何部位,但以直肠、乙状结肠最为多见，其余依次见于盲肠、升结肠、降结肠及横结肠。 结肠癌是指回盲部至乙状结肠直肠交界处的癌。以横结肠的脾曲为界，将结肠分为左、右半结肠。据统计，2/3的结直肠癌发生于左半结肠，另外1/3则发生于右半结肠。 直肠癌是乙状结肠直肠交界处至齿状线之间的癌。 02.发病机制   发病相关的因素主要包括：饮食因素、疾病因素、家族遗传因素及年龄等。 1.  饮食因素：高脂肪、高蛋白、低膳食纤维素的摄入；维生素缺乏；肠道菌群失调；亚硝酸盐类化合物的摄入 2.  疾病因素：溃疡性结肠炎、大肠息肉和腺瘤等疾病均与CRC有关，目前认为腺瘤性息肉、绒毛状腺瘤、家族性多发息肉病等是CRC的癌前病变 3.  家族遗传因素：遗传相关的结直肠癌的发病率约占CRC的20%，主要包括Lnych综合症、家族性腺瘤息肉病、幼年性息肉病综合征、锯齿形息肉病综合征、色素沉着息肉综合征、李-弗美尼综合征和Cowden综合征、 MUTYH相关性息肉病 4. 年龄因素：既往认为CRC的发病率随着年龄的增大而增高 03.临床表现   早期结直肠癌可无明显症状，病情发展到一定程度可出现下列症状： 排便习惯改变  大便性状改变（变细、血便、黏液便等） l腹痛或腹部不适 腹部肿块 肠梗阻相关症状  贫血及全身症状：如消瘦、乏力、低热等 PART2 病理分型 以病理组织学检查为依据，根据WHO分型系统，结直肠癌可分为： 普通类型腺癌 特殊类型腺癌：筛状粉刺型腺癌、髓样癌、微乳头状癌、黏液腺癌、锯齿状腺癌、印戒细胞癌 少见类型癌：腺鳞癌、梭形细胞癌、鳞状细胞癌、未分化癌 其他类型癌 其中黏液腺癌、印戒细胞癌、未分化癌的恶性程度高 PART3 临床分期及预后 01.临床分期 结直肠癌的TNM分期系统 最常用来对结直肠癌进行分期的系统是美国癌症联合委员会（AJCC）的TNM分期系统。在TNM分期系统中，医生使用体格检查、活检和影像检查等的结果来回答TNM分期中的3个关键问题： 肿瘤（T）：原发肿瘤在哪里，扩散到肠壁和临近器官有多深？ 淋巴结（N）：肿瘤是否扩散到淋巴结？如果有的话，扩散到了哪里的淋巴结和影响到了多少淋巴结？ 转移（M）：癌症已经转移到身体的其他部位吗？ 原发肿瘤 (T) 描述了癌症在肠壁5层浸润的程度： Tis   原位癌，局限于上皮内或侵犯黏膜固有层 T1   肿瘤侵犯黏膜 T2   […]

文章来源：基因药物汇   这是一个属于靶向治疗的时代，这是一个属于免疫治疗的时代。这是一个新药井喷的时代，也是一旦把握住临床试验的机会，就能创造“奇迹”的时代。 自2017年中国正式成为ICH成员之后，我国的临床试验项目数量、尤其是其中Ⅰ期新药临床试验项目数量，正以惊人的速度增长着。   这样的变化与发展带给患者的，是一个治疗方案日新月异、疗效屡屡刷新的，充满希望的新时代。   乘着这样的时代浪潮，一部分癌症患者迎来了从“无药可用”到“长期生存”的巨大飞跃。临床试验的普及，为患者们带来的不只是一款新药，更是一次延长生命的机会！   KRAS KRAS曾作为预测部分EGFR抑制剂疗效的生物标志物而被写入适应症中，其存在可导致多款药物的耐药或疗效不佳。 以帕尼单抗为例：在非KRAS突变的患者中，帕尼单抗+FOLFOX4的疗效总是能够优于单独的FOLFOX4化疗方案（中位无进展生存期：9.6个月 vs 8.0个月），在非RAS突变的患者中也有相似的获益（中位无进展生存期：10.1个月 vs 7.9个月）；但在KRAS突变的患者中，帕尼单抗联合方案治疗的患者生存期反而更短（中位无进展生存期：7.3个月 vs 8.8个月）。 面对如此的治疗“困境”，KRAS抑制剂寄托了众多患者的希望。   01 Sotorasib：首款上市KRAS抑制剂，控制率80.6% 就在近期，首款KRAS抑制剂Sotorasib获批上市，KRAS突变患者终于迎来了首款靶向药！ 在CodeBreaK100试验中，Sotorasib（AMG-510）治疗的整体缓解率为37.1%，疾病控制率80.6%，中位治疗时间10个月，中位无进展生存期6.8个月。   02 Adagrasib：疾病控制率超过94% 同为KRAS抑制剂，Adagrasib（MRTX849）的疗效也毫不逊色。 在KRYSTAL-1试验中，Adagrasib（MRTX849）治疗的整体缓解率45%，疾病控制率96%，中位治疗时间8.2个月。 就目前已经公开的数据来看，Adagrasib的治疗潜力完全不输已经上市的Sotorasib，同样是一款能够为患者治疗现状带来颠覆性改变的重磅药物。   对于美国的患者们来说，KRAS抑制剂已经上市，用上新药的机会触手可及。但对于我国的患者们，这两款药物仍有一些遥远。Sotorasib的中国中心临床试验筹划了很久，但在过程中遇到了一些困难；Adagrasib已经由国内药企引进，但临床试验仍在筹备阶段。   EGFR ex20ins EGFR是非小细胞肺癌最常见的突变型，也是当前靶向药物研究最多的靶标之一。 但即便有这样多的药物，却也仍然存在一部分EGFR突变亚型的患者，对于各类现有的EGFR抑制剂均不敏感。EGFR外显子20插入突变（ex20ins），正是可能导致这一困境的原发突变之一。 EGFR ex20ins患者生存期究竟如何？许多大型现实世界统计研究都给出了回答。在一项筛选了62464例晚期非小细胞肺癌患者的统计研究中，ex20ins患者的中位无进展生存期仅有2.86个月，中位总生存期仅有7.45个月，与其它EGFR突变亚型的10.45个月和25.49个月相比，甚至不到三分之一。 奥希替尼治疗ex20ins患者的缓解率约为24%，与其它EGFR亚型天差地别。 但随着研究重心的倾斜，目前临床上已经有了越来越多的EGFR ex20ins抑制剂临床试验，患者的治疗前景非常光明。 01 Mobocertinib：缓解持续17.5个月 Mobocertinib（TAK-788）是一款EGFR/HER2抑制剂，在此前公布的临床试验数据中，TAK-788治疗接受过铂类化疗的EGFR ex20ins患者，整体缓解率为28%，疾病控制率为78%，中位缓解持续时间达到了17.5个月，中位无进展生存期7.3个月。 在EXCLAIM安全性试验中，患者的疾病控制率同样达到了60%；此外，基线存在脑转移的患者疾病控制率也达到了76%。   02 Amivantamab：获FDA批准上市，缓解率40% Amivantamab（JNJ-6372）是一款EGFR/MET抑制剂，已经于今年5月22日获得FDA批准上市，用于治疗铂类化疗后病情进展的EGFR ex20ins转移性非小细胞肺癌患者。 在此前公布的临床试验数据中，治疗的整体缓解率为40%，中位治疗时间11.1个月，中位无进展生存期8.3个月，中位总生存期22.8个月。   与其它EGFR抑制剂相比，这两款药物治疗EGFR ex20ins突变患者的疗效优势非常明显，远远超过了现有的三代EGFR抑制剂。 MET 在非小细胞肺癌患者中，MET作为原发突变时的占比并不高，大约在2%~4%；但超过20%的EGFR突变型非小细胞肺癌患者因继发的MET突变而产生了耐药，两者综合起来，MET突变非小细胞肺癌患者的数量非常庞大。 […]