双靶向联用，攻克癌症天堑！Sotorasib联合EGFR抑制剂治疗KRAS突变肠癌，缓解率最高26.4%

去年年初，炙手可热的靶向药新星Sotorasib在结直肠癌中遭遇一次滑铁卢，客观缓解率仅9.7%，未能达到预先设定的有效性阈值，试验宣告失败。参考：靶向新药sotorasib挑战最难癌基因Kras折戟, Kras未来仍可期待！

过去近两年后，这次Sotorasib又带着帮手回来了。

近日，顶级医学期刊NEJM近日发布了Sotorasib联合EGFR抑制剂帕尼单抗治疗KRAS G12C突变化疗难治性结直肠癌的III期临床结果，其中960mg组患者客观缓解率26.4%，中位无进展生存期5.6个月，疾病进展或死亡风险较对照组降低51%^[1]。

靶向药的出现让癌症的治疗体系出现了不小的变化，特别是一些泛癌种靶向药，不管是什么癌，只要有相应的靶点就能有效。就比如首个泛癌种靶向药——NTRK抑制剂拉罗替尼，一个药就能治17种癌，参考：“广谱”抗癌药Larotrectinib上市:针对17种癌症，有效率80%！

然而，对于另一些靶向药来说，在不同的癌种中面对同一个靶点，却会有完全不同的表现。像首个KRAS靶向药Sotorasib，在KRAS G12C突变的肺癌中单药治疗效果很好，但到了结直肠癌里就遭遇了滑铁卢。

这是因为结直肠癌细胞本身有较高的受体酪氨酸激酶激活水平，面对Sotorasib时很容易通过EGFR通路绕过KRAS的抑制，产生耐药性^[2]。

那如果将Sotorasib和EGFR抑制剂联用，是不是就能克服结直肠癌对Sotorasib的耐药？

结直肠癌细胞通过EGFR信号绕过KRAS抑制

 

本次临床研究一共纳入了160位KRAS G12C突变的化疗难治性转移性结直肠癌患者，分为三组：

● 960mg组53人，使用Sotorasib（960mg/天）联合EGFR抑制剂帕尼单抗治疗；

● 240mg组53人，使用Sotorasib（240mg/天）联合帕尼单抗治疗；

● 对照组54人，其中37人使用氟尿苷+替吡嘧啶化疗，14人多酶抑制剂瑞戈非尼治疗，另有3人未接受指定疗法。

数据显示，Sotorasib和EGFR抑制剂的组合确实产生了更好的治疗效果。研究中，960mg组、240mg组和对照组的客观缓解率分别为26.4%、5.7%和0%，中位无进展生存期分别为5.6个月、3.9个月和2.2个月。960mg组有一名患者的肿瘤完全消失。

相比对照组，960mg组患者和240mg组患者疾病进展或死亡的风险分别降低了51%和42%！

960mg组和240mg组的无进展生存期均长于对照组

安全性方面，960mg组、240mg组和对照组的治疗相关不良事件发生率分别为94.3%、96.2%和82.4%，≥3级治疗相关不良事件发生率分别为35.8%、30.2%和43.1%。Sotorasib联合帕尼单抗最常见的不良反应是低镁血症、痤疮样皮炎和皮疹。

目前，研究人员计划进一步将Sotorasib+帕尼单抗的组合推向结直肠癌的一线治疗，并进一步探究结直肠癌对这一组合产生耐药性的机制。而除了Sotorasib之外，现在还有Adagrasib和Divarasib等其它KRAS G12C靶向药，它们与EGFR抑制剂联用或许也能有更好的效果。

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参考文献：

[1]. Fakih M G, Salvatore L, Esaki T, et al. Sotorasib plus panitumumab in refractory colorectal cancer with mutated KRAS G12C[J]. New England Journal of Medicine, 2023.

[2]. Amodio V, Yaeger R, Arcella P, et al. EGFR blockade reverts resistance to KRASG12C inhibition in colorectal cancer[J]. Cancer discovery, 2020, 10(8): 1129-1139.