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创造从无药可用到长期生存的“奇迹”:这些突变的癌症患者,一定要尝试临床试验!

作者:半夏|2021年07月08日| 浏览:6137

文章来源:基因药物汇

 

这是一个属于靶向治疗的时代,这是一个属于免疫治疗的时代。这是一个新药井喷的时代,也是一旦把握住临床试验的机会,就能创造“奇迹”的时代。

自2017年中国正式成为ICH成员之后,我国的临床试验项目数量、尤其是其中Ⅰ期新药临床试验项目数量,正以惊人的速度增长着。

 

这样的变化与发展带给患者的,是一个治疗方案日新月异、疗效屡屡刷新的,充满希望的新时代。

 

乘着这样的时代浪潮,一部分癌症患者迎来了从“无药可用”到“长期生存”的巨大飞跃。临床试验的普及,为患者们带来的不只是一款新药,更是一次延长生命的机会!

 

KRAS

KRAS曾作为预测部分EGFR抑制剂疗效的生物标志物而被写入适应症中,其存在可导致多款药物的耐药或疗效不佳。

以帕尼单抗为例:在非KRAS突变的患者中,帕尼单抗+FOLFOX4的疗效总是能够优于单独的FOLFOX4化疗方案(中位无进展生存期:9.6个月 vs 8.0个月),在非RAS突变的患者中也有相似的获益(中位无进展生存期:10.1个月 vs 7.9个月);但在KRAS突变的患者中,帕尼单抗联合方案治疗的患者生存期反而更短(中位无进展生存期:7.3个月 vs 8.8个月)。

面对如此的治疗“困境”,KRAS抑制剂寄托了众多患者的希望。

 

01

Sotorasib:首款上市KRAS抑制剂,控制率80.6%

就在近期,首款KRAS抑制剂Sotorasib获批上市,KRAS突变患者终于迎来了首款靶向药!

在CodeBreaK100试验中,Sotorasib(AMG-510)治疗的整体缓解率为37.1%,疾病控制率80.6%,中位治疗时间10个月,中位无进展生存期6.8个月

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02

Adagrasib:疾病控制率超过94%

同为KRAS抑制剂,Adagrasib(MRTX849)的疗效也毫不逊色。

在KRYSTAL-1试验中,Adagrasib(MRTX849)治疗的整体缓解率45%,疾病控制率96%,中位治疗时间8.2个月

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就目前已经公开的数据来看,Adagrasib的治疗潜力完全不输已经上市的Sotorasib,同样是一款能够为患者治疗现状带来颠覆性改变的重磅药物。

 

对于美国的患者们来说,KRAS抑制剂已经上市,用上新药的机会触手可及。但对于我国的患者们,这两款药物仍有一些遥远。Sotorasib的中国中心临床试验筹划了很久,但在过程中遇到了一些困难;Adagrasib已经由国内药企引进,但临床试验仍在筹备阶段。

 

EGFR ex20ins

EGFR是非小细胞肺癌最常见的突变型,也是当前靶向药物研究最多的靶标之一。

但即便有这样多的药物,却也仍然存在一部分EGFR突变亚型的患者,对于各类现有的EGFR抑制剂均不敏感。EGFR外显子20插入突变(ex20ins),正是可能导致这一困境的原发突变之一。

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EGFR ex20ins患者生存期究竟如何?许多大型现实世界统计研究都给出了回答。在一项筛选了62464例晚期非小细胞肺癌患者的统计研究中,ex20ins患者的中位无进展生存期仅有2.86个月,中位总生存期仅有7.45个月,与其它EGFR突变亚型的10.45个月和25.49个月相比,甚至不到三分之一

奥希替尼治疗ex20ins患者的缓解率约为24%,与其它EGFR亚型天差地别。

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但随着研究重心的倾斜,目前临床上已经有了越来越多的EGFR ex20ins抑制剂临床试验,患者的治疗前景非常光明。

01

Mobocertinib:缓解持续17.5个月

Mobocertinib(TAK-788)是一款EGFR/HER2抑制剂,在此前公布的临床试验数据中,TAK-788治疗接受过铂类化疗的EGFR ex20ins患者,整体缓解率为28%,疾病控制率为78%,中位缓解持续时间达到了17.5个月,中位无进展生存期7.3个月。

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在EXCLAIM安全性试验中,患者的疾病控制率同样达到了60%;此外,基线存在脑转移的患者疾病控制率也达到了76%。

 

02

Amivantamab:获FDA批准上市,缓解率40%

Amivantamab(JNJ-6372)是一款EGFR/MET抑制剂,已经于今年5月22日获得FDA批准上市,用于治疗铂类化疗后病情进展的EGFR ex20ins转移性非小细胞肺癌患者。

在此前公布的临床试验数据中,治疗的整体缓解率为40%,中位治疗时间11.1个月,中位无进展生存期8.3个月,中位总生存期22.8个月。

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与其它EGFR抑制剂相比,这两款药物治疗EGFR ex20ins突变患者的疗效优势非常明显,远远超过了现有的三代EGFR抑制剂。

MET

在非小细胞肺癌患者中,MET作为原发突变时的占比并不高,大约在2%~4%;但超过20%的EGFR突变型非小细胞肺癌患者因继发的MET突变而产生了耐药,两者综合起来,MET突变非小细胞肺癌患者的数量非常庞大。

这类患者对于各种治疗方案的敏感性并不高,根据一项在WCLC上公开的报告,接受克唑替尼治疗的MET外显子14(MET ex14)跳跃突变患者整体缓解率21%,其中半数的患者仅仅持续了2.2个月的治疗;接受铂类化疗和免疫治疗的患者缓解率更低,分别仅有9%7%,其中半数的患者持续治疗的时间仅为2.8个月2.4个月

对于各类常用药物极低的响应率,以及即使对药物药物有响应、也难以长期从治疗中获益的特点,两者综合起来构成了MET突变患者所面对的治疗困境。近两年,三款MET抑制剂的上市,为所有MET突变的患者展现了一个属于靶向治疗药物的“奇迹”。

 

01

特普替尼:全球首款MET抑制剂,缓解率42.4%

特普替尼(Tepmetko®,Tepotinib)是全球首个获批用于治疗非小细胞肺癌的MET抑制剂药物。2020年3月25日,日本厚生劳动省批准特普替尼在日本上市,用于治疗MET 14外显子跳跃突变的非小细胞肺癌患者。

此项批准基于Ⅱ期VISION研究(NCT02864992)的结果。研究中共纳入99例患者,其结果显示,接受特普替尼治疗的患者客观缓解率达到42.4%,中位缓解持续时间为12.39个月

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02

卡马替尼:FDA批准首款MET抑制剂,缓解率67.9%

卡马替尼(Tabrecta®,Capmatinib)是首款获得FDA批准用于治疗非小细胞肺癌的MET抑制剂药物。2020年5月6日,FDA批准卡马替尼上市,用于治疗MET 14外显子跳跃突变的非小细胞肺癌成年患者。

治疗初治患者,卡马替尼的中位缓解持续时间为11.14个月,中位无进展生存期达到9.69个月;治疗经治患者,卡马替尼的中位缓解持续时间为9.72个月,中位无进展生存期为5.42个月。整体来说,卡马替尼治疗的客观缓解率为67.9%,疾病控制率达到96.4%

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03

沃利替尼:中国首款MET抑制剂,缓解率49.2%

2021年6月22日,中国国家药品监督管理局(NMPA)官方网站更新了一条全新的批准消息,宣布批准沃利替尼(Volitinib,Savolitinib)的上市申请,用于治疗MET外显子14跳跃突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者。

根据2020年ASCO大会上公布的数据,使用沃利替尼治疗MET外显子14跳跃突变患者,整体缓解率为49.2%,疾病控制率达到了93.4%,中位缓解持续时间9.6个月

亚组分析结果显示,初治患者整体缓解率54.2%,疾病控制率达到了95.8%,中位缓解持续6.8个月;在经治患者中,沃利替尼治疗的整体缓解率也达到了46.0%,疾病控制率同样高达91.9%

曾经接受过化疗、免疫治疗或靶向治疗等多线治疗的患者,中位无进展生存期达到了13.8个月

NTRK

NTRK是一个创造了“奇迹”的靶点,而NTRK抑制剂则是一批开创了“广谱抗癌”新时代的“排头兵”。从拉罗替尼和恩曲替尼开始,患者们终于认识到,用一款药物有针对性地治疗所有类型的癌症,竟然都可以获得非常高的缓解率和非常理想的生存期。

许多原本没有多少可选药物的罕见癌症、难治癌症患者,因NTRK抑制剂的出现,终于有了治疗方案可以选择。

 

01

拉罗替尼:首款获批广谱抗癌药,缓解率75%

2018年年底,拉罗替尼以其超高的缓解率,以及独特的“不限癌种”即“泛癌种”的应用模式,将“广谱抗癌药”这一概念送上了抗癌的舞台。

在临床试验阶段,研究者使用拉罗替尼治疗了共计17类癌症的患者,均展现出了非常高的临床缓解率,以及超长的缓解持续时间。

拉罗替尼的三场“成名之战”分别为LOXO-TRK-14001(NCT02122913)试验、SCOUT(NCT02637687)试验和NAVIGATE(NCT02576431)试验。对于NTRK阳性的各类实体瘤患者,拉罗替尼治疗的整体缓解率为75%,其中完全缓解率22%,部分缓解率53%;且患者的缓解持续时间非常长,中位缓解持续时间达到了35.2个月,中位无进展生存期25.8个月

其疗效优势充分体现于各类癌症的治疗中、

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02

恩曲替尼:第二款获批广谱抗癌药,缓解率69%

与“治愈系”“神药”拉罗替尼齐名的另一款NTRK抑制剂恩曲替尼(Rozlytrek,Entrectinib,RXDX-101),是第二款获批上市的“广谱抗癌药”。恩曲替尼同样具有实体瘤适应症,除此以外,恩曲替尼还是一款多靶点的药物,目前已经获批了ROS1阳性非小细胞肺癌的适应症。

这样多靶点的独特优势,让恩曲替尼有了非常广泛的应用前景,目前已经在包括中国在内的许多国家开展了临床试验项目。

2020年ESMO会议上,一项恩曲替尼治疗亚洲患者的试验公开结果。在NTRK突变阳性的患者中,基线存在脑转移的患者整体缓解率75.0%(3/4),其中颅内病灶缓解率100%(3/3),基线未发生脑转移的患者整体缓解率66.7%(6/9);取得了临床缓解的患者中位缓解持续10.4个月,所有患者中位无进展生存期14.9个月

根据研究结果,在所有地区的NTRK阳性实体瘤患者中,整体缓解率57%;在ROS1阳性非小细胞肺癌患者亚组中,整体缓解率78%。亚洲患者亚组的结果与所有人群中的疗效相符,整体疗效比较理想。

 

03

瑞波替尼:第二代NTRK抑制剂,克服一代耐药

但即使是上面这两款“神药”,也摆脱不了耐药这个永恒的难题。2020年8月,基于这部分耐药患者的需求,FDA授予第二代NTRK抑制剂瑞波替尼(Repotrectinib,TPX-0005)快速通道资格,加快其研发及审核。

根据目前已经公布的早期数据,曾接受NTRK抑制剂治疗耐药的非小细胞肺癌患者,接受瑞波替尼治疗的整体缓解率为50%

 

目前,拉罗替尼、恩曲替尼、瑞波替尼及其它多款第一、第二代NTRK抑制剂的临床试验项目均在进行中,患者们可以根据自身需求选择。

 

HRD

HRD的全称是同源重组修复障碍,这并非某一种基因突变,而是一系列同源重组修复(HRR)相关基因突变导致的状态。

在HRR相关基因中,大家最熟悉的是BRCA1/2这两个基因。这两个基因的突变是导致HRD的原因,但并非所有的HRD都可以归因于BRCA基因突变。

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PARP抑制剂是一类主要用于治疗BRCA突变导致的癌症的靶向药物,随着研究的深入,研究者们发现,PARP抑制剂在各类因HRR相关基因突变而导致的HRD阳性疾病的治疗中同样具有非常出色的效果。目前,这些研究主要集中在几个HRD的“重灾区”,包括卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌等。

根据PAOLA-1试验和PRIMA试验的结果,HRD检测结果与卵巢癌患者接受PARP抑制剂一线维持治疗的疗效有显著的关系。HRD阳性的患者,接受一线维持治疗的无进展生存期,显著长于HRD阴性的患者。

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同样的结果也出现在尼拉帕利的临床试验中。在携带BRCA基因突变的患者中,尼拉帕利治疗的整体缓解率为29%;在不携带BRCA突变、但HRD阳性的患者中,尼拉帕利的整体缓解率为15%;在不携带BRCA突变、同时也不存在HRD状态的患者中,尼拉帕利的整体缓解率仅为3%

这些研究结果均证实,即使不存在BRCA突变,HRD阳性的患者仍然可以从PARP抑制剂的治疗中获益显著。

换句话说,即使不存在BRCA突变,如果患者因各类HRR相关基因异常而导致了HRD的状态,也同样可以从PARP抑制剂治疗中获益。有需求的患者,可以联系全球肿瘤医生网医学部(400-666-7998)了解详情,或申请相关临床试验。

 

Claudin 18.2

长期以来,胃癌患者的靶向治疗选择比较匮乏,主要依赖HER2抑制剂以及VEGFR抑制剂。但HER2阳性在胃癌患者中的检出率仅有约15%,大量患者的治疗需求难以满足。

与HER2抑制剂相比,Claudin 18.2抑制剂最大的特点在于,存在Claudin 18.2表达、满足这类药物使用标准的患者数量约占全部胃癌患者的50%~60%。这意味着,过半数的胃癌患者有可能迈过适应症的门槛,得到尝试这一靶点药物的机会。

而Claudin 18.2抑制剂在现有临床试验项目中展现出的疗效也颇具潜力,能够真切地为患者带来获益。

 

01

Zolbetuximab:生存期延长一半!

Zolbetuximab(IMAB362)是一款靶向Claudin 18.2的药物,目前已经在胃及胃食管交界处腺癌的治疗中展现出了强大的潜力。

根据往届ASCO大会上公开的研究数据,使用Zolbetuximab+CAPOX化疗方案治疗局部晚期或转移性胃癌患者,中位无进展生存期为7.9个月,中位总生存期13.2个月;仅采用CAPOX化疗方案治疗的患者,中位无进展生存期为4.8个月,中位总生存期为8.4个月。采用Zolbetuximab治疗,患者的无进展生存期和总生存期延长了近一半

在2019年公开的Ⅱ期研究数据中也证实,Zolbetuximab治疗晚期胃癌或胃食管交界处癌或食道腺癌患者,临床获益率达到23%。同时,从分组分析中可以明显地看出,Zolbetuximab对于Claudin 18.2表达水平更高、尤其是表达水平≥70%的患者疗效更加显著。

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目前,Zolbetuximab治疗晚期胃腺癌及胃食管交界处腺癌患者的Ⅲ期临床试验正在招募中,预计纳入40%的中国患者。对于国内晚期胃癌患者来说,这绝对是一个非常难得的、提升治疗效果的好机会。有意向参与临床试验,或希望了解自己是否符合招募标准的患者,可以联系全球肿瘤医生网医学部(400-666-7998)进行咨询。

 

02

CT041:缓解率33%!

CT041是一款由我国自主研发的CAR-T细胞制剂,也是目前进展最快、成果最多的实体瘤CAR-T项目之一。目前,CT041已经在往届ASCO大会上公开了小样本研究的结果。

使用CT041治疗12例转移性腺癌(胃腺癌7例,胰腺癌5例)患者,其中11例患者病情可评估,结果显示:

1例患者达到完全缓解,

2例患者达到部分缓解,

5例患者病情稳定,

2例患者病情进展。

整体来说,客观缓解率达到了33.3%

目前,包括Zolbetuximab在内的各类Claudin 18.2抑制剂及CAR-T制剂临床试验均在招募患者,不论初治患者或已经接受过一线治疗的患者均可参与。

3.49年 vs 2.08年:靶向治疗,改写患者生存期的关键

一项针对不同类型癌症患者的统计结果显示,存在驱动基因突变且接受了靶向治疗的患者,中位总生存期为3.49个月;存在驱动基因突变且未接受靶向治疗的患者,中位总生存期为2.38年;不存在驱动基因突变的患者,中位总生存期为2.08年

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我们经常将靶向治疗药物称作癌症患者治疗中的“特效药”正是因为此。这一年的期望生存期差距,对于无靶向治疗药物可用的患者来说犹如天堑。而靶向治疗药物所做的事情,就是让“天堑”变“通途”,创造从无药可用到长期生存的“奇迹”

我们衷心希望每位患者都能找到适合自己的“特效药”,收获“长生”。

 

 

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