恩替诺特

01 国产新型HDAC： 恩替诺特改善晚期患者PFS 恩替诺特是一种新型的、有效的、每周一次的、口服生物可利用的、I类选择性组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂。在之前的一项II期研究中，恩替诺特联合依西美坦显示晚期激素受体(HR)阳性乳腺癌患者的总生存期显著改善。 在今年SABCS上发表的这项三期临床实验中，招募了 ECOG 体能状态为 0 或 1 的绝经前或绝经后中国晚期 HR 阳性、HER2 阴性晚期乳腺癌女性。研究者以 2:1 的比例随机分配至接受每周 5 mg 的恩替诺特(n = 235) +每天25 mg的依西美坦或每周 5 mg 的安慰剂+每天 25 mg 的依西美坦 (n = 119)。给予治疗直至疾病进展或不可接受的毒性。独立审查委员会评估的 PFS 是试验的主要终点；总生存期 (OS)、客观缓解率 (ORR)、临床受益率 (CBR) 和安全性作为次要终点。每8周进行一次肿瘤评估。 结果显示，恩替诺特组的中位 PFS 为 6.32 个月（95% CI，5.30-9.11），而使用安慰剂+依西美坦的中位 PFS 为 3.72 个月（95% CI，1.91-5.49），恩替诺特降低了 26% 的疾病进展或死亡风险。（HR，0.74；95% CI，0.58-0.96；P = .021 ）。 […]

前言 2021即将落幕，一年一度的年度盘点如约而至~今天小编就接着上次的 2021年度盘点丨聚焦三阴乳腺癌，都有哪些新药上市？，继续为大家带来HR阳性篇，请仔细阅读： 01 国产新型HDAC： 恩替诺特改善晚期患者PFS 恩替诺特是一种新型的、有效的、每周一次的、口服生物可利用的、I类选择性组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂。在之前的一项II期研究中，恩替诺特联合依西美坦显示晚期激素受体(HR)阳性乳腺癌患者的总生存期显著改善。 在今年SABCS上发表的这项三期临床实验中，招募了 ECOG 体能状态为 0 或 1 的绝经前或绝经后中国晚期 HR 阳性、HER2 阴性晚期乳腺癌女性。研究者以 2:1 的比例随机分配至接受每周 5 mg 的恩替诺特(n = 235) +每天25 mg的依西美坦或每周 5 mg 的安慰剂+每天 25 mg 的依西美坦 (n = 119)。给予治疗直至疾病进展或不可接受的毒性。独立审查委员会评估的 PFS 是试验的主要终点；总生存期 (OS)、客观缓解率 (ORR)、临床受益率 (CBR) 和安全性作为次要终点。每8周进行一次肿瘤评估。 结果显示，恩替诺特组的中位 PFS 为 6.32 个月（95% CI，5.30-9.11），而使用安慰剂+依西美坦的中位 PFS 为 3.72 个月（95% CI，1.91-5.49），恩替诺特降低了 26% 的疾病进展或死亡风险。（HR，0.74；95% CI，0.58-0.96；P = […]

晚期乳腺癌患者内分泌治疗耐药目前仍然是一个亟待解决的临床问题。ENCORE301 II期研究报告显示，当恩替诺特（Entinostat）与依西美坦联合用于绝经后雌激素受体阳性且非甾体芳香酶抑制剂（NSAIs）治疗后进展的乳腺癌患者时，可延长其无进展生存期与总生存期。近日，一项关于恩替诺特的III 期研究结果发表在美国肿瘤学杂志《Journal of Clinical Oncology》上。 抗癌新药——恩替诺特 III 期临床惨遭爆阴？！ E2112 是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的 III 期研究，招募AI治疗进展的晚期HR阳性、HER2 阴性的乳腺癌，男性和女性均可入组。受试者被随机分配到依西美坦 （25 mg，每日一次）联合恩替诺特（5 mg，每周一次口服） (简称EE方案) 或依西美坦联合安慰剂 (EP)。主要终点是PFS 和 OS。 结果显示，共入组608名患者（2014年3月至2018年10月），60%患有内脏疾病，84%在转移性非甾体类 AI 后进展。mPFS为3.3个月vs 3.1个月（风险比= 0.87；95% CI，0.67-1.13；P = 0.30）。mOS为23.4个月 vs 21.7个月（风险比=0.99；95% CI，0.82-1.21；P= .94）。客观反应率为 5.8% (EE)和5.6% (EP)。药效学分析证实了恩替诺特治疗患者的靶标抑制。 安全性方面，EE 组最常见的3级和4级不良事件包括中性粒细胞减少 (20%)、低磷血症 (14%)、贫血 (8%)、白细胞减少 (6%)、疲劳 (4%)、腹泻 (4%) 和血小板减少症（3%）。 小编总结   依西美坦和恩替诺特的组合并未改善 AI 耐药的晚期 HR 阳性、HER2 阴性乳腺癌的生存率。但在ENCORE301 II期试验中，依西美坦和恩替诺特联合治疗组凭借延长患者总生存期8.3个月的喜人成果获得FDA批准恩替诺特为突破性药物，与依西美坦联合，用于治疗绝经后乳腺癌患者非甾体芳香酶抑制剂（NSAIs）治疗后病情恶化，出现局部复发或雌激素受体阳性的转移性乳腺癌。出现这两种截然相反的结局原因何在？是III […]

新的一年，最为重磅的好消息是多种PD-1抑制剂被纳入医保了。四种国产PD-1大放异彩，真正以普惠价格走入寻常百姓家。 PD-1目前已经获批用于多种肿瘤的治疗，此外通过与化疗、放疗、抗血管生成靶向药物联合，PD-1可以在更多肿瘤患者中得以应用，有效率更高，患者获益时间更长。尽管有部分患者可以使用PD-1达到很长时间的获益，但多数患者还是会出现耐药，PD-1耐药之后怎么办呢？ 今天给大家分享一篇报道，通过将组蛋白去乙酰基酶抑制剂恩替诺特（Entinostat）联合使用，可以让PD-1耐药的患者再次对PD-1治疗应答。 PD-1耐药后，为何将恩替诺特加进去？ 要说为何PD-1耐药之后，选择将组蛋白去乙酰基酶抑制剂恩替诺特加进去，这是不是随便蒙一种药物组合就给患者用呢？这要先从PD-1耐药的机制来说起。 PD-1的原发性耐药和继发性耐药原因很多，这里面涉及到癌细胞和免疫细胞群的多种可能的变化，可能是肿瘤细胞把抗原丢失了，PD-1药物不识别了。也可能是免疫效应细胞衰竭或功能障碍。也有可能是免疫细胞浸润不良。还有可能是免疫抑制微环境的改变。总之可能的原因会比较多。 在非小细胞肺癌里，已经发现表观遗传性变化可以影响相关基因表达，进而可以影响癌细胞的抗原呈递，这就导致相关药物和免疫细胞不能再攻击癌细胞。而表观遗传性就是不涉及基因序列变化，而是基因的一些修饰，比如加上或去掉乙酰基。因此通过乙酰基化酶抑制剂就可能增加肿瘤抗原表达，减少免疫抑制细胞的数量，并且可提高免疫能力。 已有报道证实恩替诺特可以与PD-1组合，并提升PD-1治疗效果。为此研究者希望研究对于PD-1耐药的患者，通过将恩替诺特与PD-1联合，患者是否能有效果。 有效率低点，但确实有不少患者获益 ENCORE 601研究入组的患者都是使用PD-1之后病情进展的非小细胞肺癌，在76个患者中，有71个患者可评估疗效。总体治疗应答率为9.2%，未达到预期的阳性阈值。中位持续应答时间为10.1个月。无进展生存期超过6个月的比例为22%， 图1 PD-1治疗进展后联合恩提诺特再起效 如上图所示，对于已经对PD-1产生耐药的非小细胞肺癌，通过使用帕博丽珠单抗联合恩替诺特。部分患者可以再次起效，肿瘤病灶出现缩小。这些患者的中位无进展生存期为2.8个月，中位总生存期为11.7个月。 图2 恩替诺特联合PD-1的获益与之前治疗情况无相关性 需要注意的是，不管患者之前使用的是哪一种PD-1抑制剂，是否经过了化疗，都不影响患者从恩替诺特和帕博利珠单抗联合治疗中获益。此外肿瘤病灶的PD-L1表达情况也不影响恩替诺特与K药的治疗效果。 图3 血液经典单核细胞水平影响PD-1再次使用的效果 最后研究者发现，血液里的经典单核细胞水平与再次启动PD-1治疗的效果相关，如果经典单核细胞水平高，那么患者使用PD-1的K要联合恩替诺特的治疗获益就更大。反之，如果经典单核细胞水平低，则患者使用PD-1联合恩替诺特的治疗获益就低。 启示 这是非常有启示意义的报道，如果我们将PD-1比作为神药，那么神药也有无能为力的时候。如果出现病情进展耐药了。那么导致这个原因的机制可能会很复杂。可能联合表观遗传性修饰的抑制剂就有效果。在今天的这个临床研究里，恩替诺特是一个启示，未来可能会联合其他相关药物，再次让PD-1耐药的患者再次能使用上PD-1治疗药物。并从中实现较长时间的获益。 PD-1有效率低，则使用化疗或放疗激发肿瘤免疫原性。如果PD-1耐药，那么未来我们也有办法。   参考文献： Matthew D Hellmann, et al., Entinostat plus Pembrolizumab in Patients with Metastatic NSCLC Previously Treated with Anti–PD-(L)1 Therapy，Clin Cancer Res. 2020 Nov 17.