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PD-1耐药后怎么办?将这种药加进去还可能再起效

作者:半夏|2021年01月12日| 浏览:1155

新的一年,最为重磅的好消息是多种PD-1抑制剂被纳入医保了。四种国产PD-1大放异彩,真正以普惠价格走入寻常百姓家。

PD-1目前已经获批用于多种肿瘤的治疗,此外通过与化疗、放疗、抗血管生成靶向药物联合,PD-1可以在更多肿瘤患者中得以应用,有效率更高,患者获益时间更长。尽管有部分患者可以使用PD-1达到很长时间的获益,但多数患者还是会出现耐药,PD-1耐药之后怎么办呢?

今天给大家分享一篇报道,通过将组蛋白去乙酰基酶抑制剂恩替诺特(Entinostat)联合使用,可以让PD-1耐药的患者再次对PD-1治疗应答。

PD-1耐药后,为何将恩替诺特加进去?

要说为何PD-1耐药之后,选择将组蛋白去乙酰基酶抑制剂恩替诺特加进去,这是不是随便蒙一种药物组合就给患者用呢?这要先从PD-1耐药的机制来说起。

PD-1的原发性耐药和继发性耐药原因很多,这里面涉及到癌细胞和免疫细胞群的多种可能的变化,可能是肿瘤细胞把抗原丢失了,PD-1药物不识别了。也可能是免疫效应细胞衰竭或功能障碍。也有可能是免疫细胞浸润不良。还有可能是免疫抑制微环境的改变。总之可能的原因会比较多。

在非小细胞肺癌里,已经发现表观遗传性变化可以影响相关基因表达,进而可以影响癌细胞的抗原呈递,这就导致相关药物和免疫细胞不能再攻击癌细胞。而表观遗传性就是不涉及基因序列变化,而是基因的一些修饰,比如加上或去掉乙酰基。因此通过乙酰基化酶抑制剂就可能增加肿瘤抗原表达,减少免疫抑制细胞的数量,并且可提高免疫能力。

已有报道证实恩替诺特可以与PD-1组合,并提升PD-1治疗效果。为此研究者希望研究对于PD-1耐药的患者,通过将恩替诺特与PD-1联合,患者是否能有效果。

有效率低点,但确实有不少患者获益

ENCORE 601研究入组的患者都是使用PD-1之后病情进展的非小细胞肺癌,在76个患者中,有71个患者可评估疗效。总体治疗应答率为9.2%,未达到预期的阳性阈值。中位持续应答时间为10.1个月。无进展生存期超过6个月的比例为22%,

图1 PD-1治疗进展后联合恩提诺特再起效

如上图所示,对于已经对PD-1产生耐药的非小细胞肺癌,通过使用帕博丽珠单抗联合恩替诺特。部分患者可以再次起效,肿瘤病灶出现缩小。这些患者的中位无进展生存期为2.8个月,中位总生存期为11.7个月。

图2 恩替诺特联合PD-1的获益与之前治疗情况无相关性

需要注意的是,不管患者之前使用的是哪一种PD-1抑制剂,是否经过了化疗,都不影响患者从恩替诺特和帕博利珠单抗联合治疗中获益。此外肿瘤病灶的PD-L1表达情况也不影响恩替诺特与K药的治疗效果。

图3 血液经典单核细胞水平影响PD-1再次使用的效果

最后研究者发现,血液里的经典单核细胞水平与再次启动PD-1治疗的效果相关,如果经典单核细胞水平高,那么患者使用PD-1的K要联合恩替诺特的治疗获益就更大。反之,如果经典单核细胞水平低,则患者使用PD-1联合恩替诺特的治疗获益就低。

启示

这是非常有启示意义的报道,如果我们将PD-1比作为神药,那么神药也有无能为力的时候。如果出现病情进展耐药了。那么导致这个原因的机制可能会很复杂。可能联合表观遗传性修饰的抑制剂就有效果。在今天的这个临床研究里,恩替诺特是一个启示,未来可能会联合其他相关药物,再次让PD-1耐药的患者再次能使用上PD-1治疗药物。并从中实现较长时间的获益。

PD-1有效率低,则使用化疗或放疗激发肿瘤免疫原性。如果PD-1耐药,那么未来我们也有办法。

 

参考文献:

Matthew D Hellmann, et al., Entinostat plus Pembrolizumab in Patients with Metastatic NSCLC Previously Treated with Anti–PD-(L)1 Therapy,Clin Cancer Res. 2020 Nov 17.

 

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