滑膜肉瘤

2016年时，罹患滑膜肉瘤的大学生魏则西在去世前发文控诉了打着“细胞治疗”幌子的医疗骗局，一时让“细胞治疗”这一概念成为了人人喊打的过街老鼠。 但其实魏则西接受的细胞治疗，应该算是个李鬼，本身是一个已经被证明无效的方法，纯粹是为了骗钱。而如今，正牌的细胞治疗确实在滑膜肉瘤的治疗上取得了不小的成就。 近日，细胞免疫治疗领域的引领者Adaptimmune Therapeutics公司宣布，他们的细胞治疗产品afami-cel在治疗滑膜肉瘤的II期临床SPEARHEAD-1试验中获得了初步的成功，2位患者在治疗后完全缓解。相关结果将于6月4日由MSKCC的Sandra D’Angelo在今年的ASCO年会上报告，报告摘要现已上传到ASCO官网[1]。 ASCO官网上的报告摘要 通过过继细胞进行的免疫治疗，关键的一个问题是怎么让输入的免疫细胞高效的识别肿瘤。比如已经用于治疗血液肿瘤的CAR-T疗法，就是通过人工转入的嵌合抗元受体（CAR）来帮助T细胞更好的识别杀伤癌细胞。 而TCR-T疗法与CAR-T类似，只是把用来识别癌细胞的受体，由直接识别癌细胞表面抗原的CAR，换成了识别HLA-抗原复合物的TCR。这样做的好处是TCR-T可以识别肿瘤细胞内部的抗原，但会受到HLA亚型的限制，只能用于HLA亚型相匹配的患者。 Afami-cel就是这样一种TCR-T产品，它利用患者自身来源的T细胞，通过一个经过人工改造的TCR识别被HLA-A2呈递的MAGE-A4抗原。其中HLA-A2是最常见的HLA-I类分子，在汉族中大约占50%[3]，MAGE-A4则在滑膜肉瘤中则有52.9%的阳性率[4]。在临床前试验中，afami-cel表现出了强大的抗肿瘤作用，没有发生交叉免疫反应。 此次II期临床试验中，共有37名HLA-A2阳性且肿瘤表达MAGE-A4的滑膜肉瘤患者和粘液样/圆细胞脂肪肉瘤（MRCLS）患者接受了afami-cel治疗，33人已完成第一次疗效评估。 在已完成疗效评估的29位滑膜肉瘤患者中：2位患者完全缓解，10位患者部分缓解，13位患者疾病稳定，总缓解率达到了41.4%，疾病控制率达到了86.2%。完成首次疗效评估的4位脂肪肉瘤患者中，有1位部分缓解，2位疾病稳定。 安全性上，接受afami-cel治疗的患者中一共出现了19例细胞因子释放综合征，不过其中95%都属于2级事件。有6位患者出现了较为严重（3级以上）的血细胞减少。目前没有发现免疫效应细胞相关神经毒性综合征。 对于这样的结果，MSKCC的Sandra D’Angelo表示：“SPEARHEAD-1的初始数据表明，afami-cel疗法有潜力为滑膜肉瘤患者提供一种有希望的新治疗选择。而目前滑膜肉瘤患者的医疗需求很大，尚未得到满足。” Adaptimmune Therapeutics公司目前也计划在明年向FDA提交生物制品许可申请，将afami-cel用于治疗滑膜肉瘤。 参考文献： [1]. https://meetinglibrary.asco.org/record/195713/abstract [2]. Sanderson J P,Crowley D J, Wiedermann G E, et al. Preclinical evaluation of anaffinity-enhanced MAGE-A4-specific T-cell receptor for adoptive T-celltherapy[J]. Oncoimmunology, 2020, 9(1): 1682381. [3]. 陆盛军. 中国人群常见HLA-A2亚型间抗原特异性差异的实验研究[D].华中科技大学,2009. [4]. Kakimoto T,Matsumine A, Kageyama S, et al. […]

滑膜肉瘤治疗策略，羊大大倾情分享

含着眼泪也要勇敢前行！羊大大倾情分享抗癌经验

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近年来，各种各样的抗癌药纷纷涌现，精彩纷呈：靶向药、免疫检查点抑制剂、溶瘤病毒、抗体耦联药物、放射性药物…… 放射性药物，就是用放射性同位素标记的药物，可以用来拍片子或者用于治疗肿瘤。有放射性同位素标记的药物，一方面具有抗癌的成分，同时其所携带的放射性同位素是一种放射性粒子，可以通过物理辐射的方式杀伤癌细胞；因此，从某种意义上讲是一种粒子植入+化疗药物，双剑合璧。 Lutathera就是一种放射性药物，是用同位素Lu177（镥177）标记的长效奥曲肽类似物，主要用于治疗神经内分泌肿瘤。Lutathera，相比于普通长效奥曲肽，疗效显著，副作用可控。 一项入组了229名1-2级晚期神经内分泌肿瘤的三期临床试验，将志愿者分成2组：1组116人接受Lutathera治疗，另一组116人接受大剂量普通长效奥曲肽治疗。接受Lutathera治疗的患者，每隔8周接受一次含有7.4GBq辐射量的Lutathera+30mg的奥曲肽；对照组每4周接受一次60mg的奥曲肽。 两组的基线特征是均衡的：中位年龄是63岁，绝大多数患者肿瘤位于小肠，84%的患者有肝转移，66%的患者有淋巴结转移。所有患者生长抑素受体显色是阳性的（否则，也就无法用奥曲肽类的药物了。奥曲肽类药物的作用靶点，就是生长抑素受体）。 治疗后，两组的无疾病进展生存期，分别是“远未达到”（在既往的I期和II期临床试验中，Lutathera组的无疾病进展生存期可达1-3年）和8.5个月。新药Lutathera相比于普通奥曲肽，疾病进展风险下降了79%——疾病进展的风险只剩下原来的21%。两组客观有效率（肿瘤缩小超过30%的概率）分别是13%和4%，提高了3倍。两组的总生存期，也有显著的差异，新药组死亡风险下降了48%。 ‍ 副作用方面：Lutathera组严重不良反应发生率更高，分别是9%和1%。主要表现为3-4级的淋巴细胞减少、肝酶升高、恶心呕吐、高脂血症以及低钾血症等。 此外，该药物还有成功治疗肉瘤的案例报道。1位软组织肉瘤（滑膜肉瘤）的患者，已经接受了全部目前已经上市的6种方案的治疗，疾病再次进展。免疫组化提示生长抑素受体阳性，因此他的主管医生抱着试一试的态度，给他用了Lutathera，结果只用了2次，肿瘤就缩小超过50%，疗效维持时间超过1年以上，并且依然维持着。下图中A和B分别显示的是，2013年7月和2013年9月，患者接受了2次Lutathera治疗后拍摄的片子，药物绝大部分浓聚于肿瘤部位。 下图展示的是，用药前后，患者肺部肿瘤退缩的情况：肺部的肿瘤大小缩小了一半以上。A、B、C三张图显示的是用药前肺内的肿瘤；D、E、F显示的是治疗后肺内的肿瘤。   参考文献： [1]Strosberg JR, Wolin EM, Chasen B, et al. NETTER-1 phase III: Efficacy and safety results in patients with midgut neuroendocrine tumors treated with 177Lu-DOTATATE. J Clin Oncol. 2016;34 (suppl; abstr 4005). [2]http://www.onclive.com/web-exclusives/fda-approves-lutathera-for-gepnets [3]A Patient With Metastatic Sarcoma was Successfully Treated With Radiolabeled Somatostatin […]