爆发进展

在PD-1抑制剂上市后的两三年，国内外学术界就开始报道一种可怕的现象：对于少数患者，接受PD-1抑制剂治疗，尤其是PD-1抗体/PD-L1抗体单药治疗的时候，有可能不仅没有效果，而且反而会诱发肿瘤爆发进展，从而导致患者快速去世。 这类PD-1抑制剂导致的爆发进展，在恶性黑色素瘤、肺癌、头颈部鳞癌、消化道肿瘤等多种实体瘤中均可发生，同时还发现与患者用药时年龄太大、合并胸腹水、携带EGFR/MDM2/MDM4突变有关。相关情况，咚咚癌友圈做过多次报道：确保安全，锁定神效：四类基因突变，帮你精准使用PD-1！ 不过，关于PD-1导致的肿瘤爆发进展，一直以来有专家保持怀疑，因为虽然的确可以观察到5%-10%左右的晚期实体类患者接受了PD-1抗体治疗后出现肿瘤快速增大增多、疾病快速进展、患者在很短的一两个、两三个月内去世，但是这些现象到底是PD-1抗体导致的，还是原本就存在这么一群不幸的患友，其疾病已经很危重，不接受任何治疗，也会以同样的速度进展？——也就是说，在这小群危重的晚期实体瘤患者中，PD-1抗体只是没有疗效，并没有“往悬崖那边推了一把病人，加速患者死亡”。 为了厘清这个悬而未决且十分重要的学术难题，必须找到一组大样本的随机对照研究，一组用了PD-1抗体，一组是完全的安慰剂对照（而不是其他治疗），否则结果没有说服力。 学术界一直在等待这样一个有说服力的大型研究，近期终于出现了：来自美国、日本、韩国、德国和我国台湾地区的科学家，将一项在晚期胃癌和一项在小细胞肺癌中开展的3期临床试验，进行了2次分析。 ATTRACTION-2是一项国际多中心3期临床试验，入组的是至少2种标准治疗失败的晚期难治性胃癌患者，一组接受单药O药治疗，一组接受彻底的安慰剂对照，按照2:1的方式随机分组，一共493名患者入组，一组分到O药组，一组分到安慰剂对照。   另外一个小细胞肺癌的临床试验是CheckMate-451，入组的是接受一线化疗后疾病没有进展的小细胞肺癌患者，一共834名患者入组，1:1:1分组，一组接受O药治疗，一组接受O+Y双免疫治疗，一组接受安慰剂对照。 这一次专家们把这两个大型临床试验中，有足够的影像学片子可以分析的患者，全部拿了出来，然后按照3种不同的定义来分析爆发进展：治疗后第一次影像学复查肿瘤增大超过20%、超过50%和超过100%。   结果显示：在晚期胃癌的ATTRACTION-2试验中，接受治疗后第一次影像学复查就发现肿瘤增大超过20%、50%和100%的病人比例，在O药组和单纯的安慰剂对照组，没有统计学差异，甚至O药组还略低一些，分别是33.7% vs 46.1%，6.2% vs 11.3%，1.6% vs 1.7%。   言外之意，接受PD-1抗体治疗，并没有让更高比例的患者出现疾病快速进展，出现疾病快速进展的患者比例在完全不接受任何治疗，单纯接受安慰剂的患者里其实更高。这意味着，晚期胃癌患者中的一小部分出现疾病快速进展，是这部分患者肿瘤难治的自然表现，并不是PD-1抗体“害”的。   同样的现象，在小细胞肺癌的临床试验中，也得到了证实。在广泛期小细胞肺癌参与的CheckMate-451试验中，接受治疗后第一次影像学复查就发现肿瘤增大超过20%、50%和100%的病人比例，在O药组、O+Y、单纯的安慰剂对照组，没有统计学差异，分别是27.1% vs 27.4% vs 45.7%，10.2% vs 11.2% vs 22.3%，2.8% vs 2.8% vs 6.3%。 从数字上看，免疫治疗参与以后，相比于单纯的安慰剂对照，出现疾病快速进展的患者比例其实还是降低的，免疫治疗虽然没有帮上大忙，但是没有害病人病情加速进展。 这篇重磅论文的出现，可以一定程度缓解肿瘤病友接受PD–1抑制剂治疗的顾虑。对于其他条件符合，也符合治疗和药品说明书推荐的适应症，那么该接受PD-1抗体治疗的患者，还是要勇敢的接受免疫治疗，肿瘤爆发进展或许只是一个伪命题。 参考文献 [1]. FerraraR, Mezquita L, Texier M, et al. Hyperprogressive disease in patients withadvanced non-small cell lung cancer treated with […]

PD1导致少数患者爆发进展，哪些人？为什么？怎么办？

PD-1治疗后，最怕的就是发生爆发进展，你能幸免吗？

对于肺癌患者来说，PD-1治疗目前成了标准治疗方案[1]。随着PD-1治疗的逐渐普及，我们发现了PD-1越来越多神奇的副作用，有些罕见但是不危及生命甚至对人有利（白发转黑案例：抗癌药的奇葩副作用：病友欢欣鼓舞），有些副作用一发生就有生命危险（DMC案例：再敲警钟丨PD-1治疗出现罕见DMC和爆发进展，两位患者去世！），而且PD-1治疗中出现了其他药物没有的可怕副作用——爆发进展[2]。 爆发进展文章扩展阅读： 精准医疗时代，这些基因帮你判断PD-1是否有效 最火抗癌药PD-1的三个“未解之谜”，你知道吗？ 权威总结：EGFR耐药后再用PD-1，有效率低，还可能爆发进展 这些基因突变的患者用PD-1，可能会爆发进展！ 什么，PD-1抗体竟让部分肿瘤爆发进展！ 综合以上结果，MDM2/MDM4基因扩增、EGFR基因突变或扩增、以及11号染色体13区带相关基因（CCND1/FGF3/FGF4/FGF19）扩增，是容易出现爆发进展的基因情况。 近日，Taro Shinozaki等人报道了一例使用帕博利珠单抗（K药）治疗的非小细胞肺癌患者，在仅仅进行1次治疗后就出现了严重的腹膜播散，这是非小细胞肺癌使用PD-1治疗后出现这种罕见不良事件的首次报道，也是研究人员首次利用尸检证实病人出现肿瘤病情恶化[3]。 患者是一位没有吸烟史的76岁男性，曾患有高血压、血脂异常、反流性食管炎和良性前列腺增生，劳累时存在轻微的呼吸困难，其余体格检查未见明显异常，ECOG评分为1分。胸部X线显示左肺门区存在肿瘤，伴左侧胸腔积液。CT检查证实，其肺部左下叶存在40 mm的肿瘤，同时伴左侧胸腔积液。腹部CT增强扫描显示肿瘤已经出现了肝脏和肾上腺转移。支气管活检显示患者的肿瘤表现为高分化腺癌。基因组分析显示，患者不存在EGFR敏感突变，ALK也不存在基因融合，PD-L1表达约为23%。此外，病人血液中多种肿瘤标志物水平均没有异常升高。 病人首先接受了卡铂+紫杉醇（200 mg/m2）+贝伐单抗（15 mg/kg）的一线化疗，然而，仅在用药后的一周内，病人就出现了全身性的皮疹，S4区肝转移灶的大小也从1cm增加到了1.3cm，肝转移灶的数量也逐渐增多。因此，病人转而开始使用PD-1治疗。然而在治疗开始后，病人开始逐渐出现食欲不振和腹胀，随后病情逐渐恶化。在PD-1给药后第13天，CT增强扫描显示肝内转移灶出现了明显的进展。同时，病人出现了大量的腹水和广泛的腹膜播散。仅仅在使用PD-1后的第14天，病人就因迅速恶化的呼吸衰竭而去世。 患者左肺下叶的腺癌已经播散到了肺、左胸膜、肝脏、肾上腺、肾脏、胰腺、胃、小肠、结肠、骨髓、双侧肺门淋巴结和主动脉旁淋巴结，同时伴随腹膜、网膜和膈的播散。腹腔组织的免疫组化显示，肿瘤细胞的PD-L1表达为12%，类似于之前支气管镜的检查结果。在患者的右肺发现了肿瘤栓塞引起的广泛出血性梗死，这是病人去世的直接原因。 目前，免疫检查点抑制剂治疗后肿瘤反而快速进展的机制仍然未明，肿瘤的具体类型和病人本身的特质被认为是较为合理的解释，相关的研究认为，MDM2基因扩增和EGFR突变会增大PD-1治疗后病情爆发进展的可能性[4]。 但是在本次报道中，病人的EGFR 未发生突变，且MDM2也未出现过表达。Champiat等学者认为，年龄大于65岁是与此类事件发生的唯一关联因素[2]，而这一点也和本次案例相符。 至少在科学家们找到爆发进展的明确原因之前，老年癌症患者和部分基因异常患者，都应该谨慎选择免疫治疗。   参考文献： [1] Herbst, R.S., et al., Pembrolizumab versus docetaxel for previously treated, PD-L1-positive, advanced non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-010): a randomised controlled trial. Lancet, 2016. 387(10027): p. 1540-50. [2] Champiat, S., et al., Hyperprogressive Disease […]

路漫漫其修远兮。虽已临床12年，上市3年半，对于这款划时代的抗肿瘤药物-PD-1抑制剂，我们依然有很多的未知，保持敬畏。   毫无疑问，PD-1抑制剂是这几年肿瘤治疗领域最大的突破。上市之后，全世界已经有无数的肿瘤患者受益于这个突破性的药物，部分患者实现了长期生存。 ‍其实，早在12年前，PD-1抑制剂就已经开始进行人体试验了： 2006年，美国约翰霍普金斯大学，肿瘤免疫治疗泰斗陈列平教授参与组织了全球首个PD-1抑制剂针对肿瘤患者的临床试验，证明PD-1抑制剂针对恶性黑色素瘤、肾癌和肺癌有效。 2014年7月，日本批准第一个PD-1抗体Opdivo上市，针对的是恶性黑色素；随后，PD-1抑制剂针对非小细胞肺癌、肾癌等适应症陆续在美国、欧洲获批。 2018年，距离PD-1抑制剂第一次人体试验12年之后，美国FDA已经批准了6种PD-1/PD-L1抑制剂，适应症还包括头颈鳞癌、膀胱癌、肝癌、胃癌、部分肠癌和霍奇金淋巴瘤等近十个肿瘤适应症。 尽管如此，关于这个最火抗癌药，依然有很多“未解之谜”。今天，给大家再次总结一下PD-1抑制剂的三个让人无可奈何的临床特征：假进展、爆发性进展和耐药之后继续使用依然可能有效。   假进展   假进展，顾名思义，并不是真正的进展，实际还是有效的，指的是有些患者使用PD-1抗体之后，出现肿瘤先增大后减小的 “过山车”现象，如下图所示： ‍可能很多患者有点懵，为啥PD-1有效了，肿瘤还会增大呢？这得从PD-1抗体杀死肿瘤细胞的原理说起。 传统的化疗药物和靶向药物会直接作用于肿瘤细胞，像毒药一样毒死它们；PD-1抗体不一样，PD-1抗体本身并不能直接毒死肿瘤细胞，它是通过调动患者的免疫细胞来杀死肿瘤细胞。对于某些患者来说，打了PD-1抗体之后，免疫系统被激活，一些免疫细胞就会朝着肿瘤部位聚集，聚集免疫细胞太多，肿瘤看起来就会增大：这只是假进展的一种解释，或许还有其它的可能，科学家和临床医生们也在研究。 对于医生和患者来说，更重要的是如何判断假进展。一般来说，发生假进展的患者，用药之后虽然肿瘤变大了，但是患者的状态并不会变差；另外，如果怀疑假进展，可以考虑对肿瘤部位进行穿刺，检测肿瘤组织的淋巴细胞数量（比如CD8阳性细胞数据），如果淋巴细胞明显比用药前多，可能是发生假进展的一种指证；最近，也有一些临床证据通过血液中的ctDNA或其他指标鉴别假进展，但是，还都需要更多的数据支撑。 ‍不过，我们也要再次严肃提醒一下：临床上假进展的概率并不高，大部分患者用药之后如果肿瘤变大，很可能是真进展。 更多关于假进展的资料，请参考： 好事多磨 | 打PD-1抗体肿瘤变大，不一定说明无效   爆发性进展   爆发性进展是最近一年才发现的现象，跟假进展不一样，爆发性进展可是真进展，听起来就有些恐怖，肿瘤发爆发性的长大。 ‍难不成打了PD-1抗体，肿瘤还会长得更快？不得说，这确实是一个悲伤的事实，不过好在发生爆发进展的比例很低，只有4%不到，而且大部分出现爆发性进展的患者都有MDM2的基因扩增。所以，有时候基因检测还是挺有用的。 下面是两个发生爆发性进展的例子：患者1的肿瘤1.9个月长大了2.5倍；患者2的肿瘤9天长大了1.3倍。 患者1：73岁，晚期膀胱癌，基因检测显示MDM2扩增。先后接受过吉西他滨+顺铂的联合化疗。2016年4月12号到6月13号，参加了靶向药奥拉帕利和仑伐替尼的联合治疗，无效，肿瘤继续长大；之后使用罗氏的PD-L1抗体Atezolizumab进行治疗，1.9个月之后，CT显示患者的肝转移肿瘤增大了2.5倍，一个月之后患者由于各种并发症死亡。具体的影像数据如下： ‍患者2：50岁，肺腺癌，基因检测显示MDM2扩增，伴随KIF5B-RET融合，使用白紫化疗无效，之后改用PD-1抗体Keytruda，用药9天之后，患者的状态急剧恶化，严重的乏力。医生无奈，只能进行CT检查，发现一个月之后患者的肿瘤增大了很多（原文的描述是：9天时间增大1.3倍）。影像数据如下： 更多关于爆发性进展的资料请参考： 什么，PD-1抗体竟让部分肿瘤爆发进展！ 权威总结：EGFR耐药后再用PD-1，有效率低，还可能爆发进展   耐药后继续用还可能有效   这是PD-1最让人崩溃的特点，可以把患者和临床医生逼疯，多项临床数据提示： PD-1/PD-L1抗体耐药或者无效之后继续使用，有些患者依然有效，有效率甚至高达19%。 2018年初，来自美国食品药品监督管理局（FDA）的专家们在调查了2624位恶黑患者的临床数据发现：PD-1抑制剂无效或者耐药之后，状态好的患者继续使用，仍有19%的患者可能有效，可延长一倍的生存期24.4个月 VS 11.2个月（彻底放弃PD-1治疗）”，具体数据如下： 详情参考：PD-1耐药后还有效？史上最大规模病例汇总告诉你答案！   2017年6月份的ASCO年会上，临床医生报道了168位PD-L1抗体Atezolizumab（就是T药）治疗无效或者耐药的患者，在肿瘤进展之后，继续使用Atezolizumab治疗的数据：肿瘤控制率高达56%，中位生存期12.3个月，18个月生存率37%。也就是说：PD-L1抗体耐药之后，继续用药，56%的患者肿瘤没有进展，真神奇！具体数据如下： 详情参考：突破传统！PD-1耐药之后继续使用，肿瘤控制率56%！   看了PD-1抗体药物的这个三个任性特点，估计不少患者和医生朋友都会很懵：一会假进展，一会爆发性进展，一会耐药之后还能继续用，看起来完全无章可循。毕竟，PD-1抗体还是一个新药，尤其是对于国内的患者和医生。不过，随着越来越多的临床数据的披露，大家对它的认识也会越来越深。 参考文献： [1] Kato, S., et al., Hyper-progressors after Immunotherapy: […]

导读Intro 鱼与熊掌不可兼得，多篇临床研究表明：对于EGFR突变的肺癌患者，靶向药耐药之后，使用PD-1抗体治疗，有效率低，还可能爆发进展！ 最近，又有不少肺癌患者咨询PD-1抗体的相关信息，不少是靶向药耐药的患者。今天，我们再来仔细分析一下这个问题： 肺癌患者，各种靶向药耐药之后，可不可以用PD-1抗体治疗？ 对于晚期肺癌患者来说，如果有敏感基因突变是很幸运的，比如EGFR突变或者ALK融合，可以吃靶向药，比如易瑞沙/特罗凯/9291或者克唑替尼/色瑞替尼等。这些靶向药，副作用小，有效率高，大部分患者基本和正常人一样，生活很舒服，根本看不出来是肿瘤患者。 但是，这些靶向药一代一代吃下去，终究会耐药，耐药之后该咋办呢？ 这两年，以PD-1/PD-L1抗体为代表的免疫治疗横空出世，屡登头条，被称为“抗癌神药”。临床数据表明：PD-1抗体药物可以将晚期非小细胞肺癌患者的五年生存率从4%提高到了16%，翻了4倍，神一样的存在！ 既然免疫治疗这么好，那么，靶向药耐药之后，可不可以用PD-1抗体治疗呢？ 如果可以的话，用靶向药先控制几年，再用免疫治疗药物控制几年，挺好！ 理想很丰满，现实很骨感。不少的临床数据指向了一个让人有些悲伤的现实： 对于有EGFR突变的晚期肺癌患者来说，靶向药耐药之后，再使用PD-1抗体药物，效果不好，甚至存在爆发进展的风险！   28位患者的回顾性研究：有效率3.6%   2016年，美国麻省总院的研究人员发表了一项回顾性的研究数据[1]：28位有基因突变的非小细胞肺癌患者（包括22位EGFR突变和6位ALK融合，82%的患者用过靶向药之后耐药），使用PD-1抗体进行治疗，只有一位患者有效，有效率3.6%。 作为比较，他们同时分析了另外30位EGFR和ALK正常的患者使用PD-1/PD-L1抗体进行治疗的数据，有效率23.3%。具体数据如下： 28位患者里面只有一位有效，这个概率也太低了！不过，下面这个日本学者的研究数据带来了一丝希望。   25位患者的回顾性研究数据：有效率20%   前段时间，日本学者公布了一组回顾性研究数据[2]：25位EGFR突变并且靶向药耐药的非小细胞肺癌患者，使用PD-1抗体进行治疗，总的有效率20%。 值得一提的是，发生EGFR T790M突变的患者使用PD-1抗体的有效率比较低。这25位患者里面，有8位属于T790M突变，只有一位有效，有效率12.5%。其中6位患者没有使用第三代TKI而是直接使用的PD-1抗体，2位患者是第三代TKI耐药之后使用PD-1抗体。具体的临床数据如下： 以上这两组数据，患者数量都比较少，没有直接的对照组，而且都是回顾性研究，仅供参考。 下面的两组数据是来自于随机多中心的三期临床试验，相比来说，更科学可信一些。这些数据说明了一个问题： 肺癌患者靶向药耐药之后，使用PD-1或者PD-L1抗体，效果不比化疗好。   82位患者数据：PD-1抗体和化疗效果差不多   2015年10月，权威的学术期刊《新英格兰医学杂志》发表了PD-1抗体Opdivo针对非鳞非小细胞肺癌的大规模三期临床数据[3]。PS：这个大型三期临床试验很重要，证明了PD-1抗体Opdivo在有效率和副作用方面，均优于化疗药物多西他赛，这个临床其实也直接导致了FDA批准了Opdivo作为非小肺癌的二线治疗药物。 但是，在对这582位患者进行亚组分析的过程中，研究人员发现：有82位EGFR突变的肺癌患者，44位接受PD-1抗体Opdivo治疗（其中29位患者用过靶向药），38位使用化疗药物多西他赛治，结果PD-1抗体Opdivo的效果和化疗相比没有差异，甚至效果还差一些。PS：HR的结果大于1说明，多西他赛的效果更好些。   85位患者数据：PD-L1抗体和化疗效果也差不多   2017年1月，权威医学杂志《柳叶刀》公布了罗氏的PD-L1抗体Atezolizumab（T药）对比多西他赛用于晚期非小细胞肺癌的三期临床数据[4]，一共招募了1225位患者，其中有85位EGFR突变并且靶向药耐药的患者，42位接受PD-L1抗体治疗，43位使用多西他赛。结果如下：PD-L1抗体Atezolizumab的效果和化疗相比还差一些。   EGFR突变的患者：可能存在治疗爆发进展的风险   除了效果更差，有些临床数据提示：EGFR突变的肺癌患者使用PD-1抗体治疗之后可能存在爆发进展的风险。 最近的一项临床数据发现：10位EGFR基因异常的患者使用PD-1抗体治疗之后，两位出现了爆发性进展，两个月之内肿瘤分别增大了53.6%和125%。具体参考这里：什么，PD-1抗体竟让部分肿瘤爆发进展！   咚咚点评   1：靶向耐药的肺癌患者使用PD-1抗体的效果并不好，跟化疗比好像也没有优势。国内的一些咚咚粉丝也反应说：靶向药耐药的患者，PD-1抗体有效的例子确实不多。 2：靶向药耐药之后，患者可选的治疗方案并不多，一旦化疗无效或者耐药，后续几乎无药可用，PD-1抗体的有效率这么低，要不要用呢？ 这个问题，只能根据患者身体状态和家庭情况决定了。   参考文献： [1]Gainor, J.F., et al., EGFR Mutations and […]

  今年3月，学术界第一次报道使用PD-1抗体，可能会让一部分病友疾病爆发进展（详见咚咚肿瘤科的科普文章：什么，PD-1抗体竟让部分肿瘤爆发进展！）。 这实在是一个令人惊悚而无奈的消息，但是“害人之心不可有，防人之心不可无”。虽然目前对是否存在这样的现象，以及到底为何会发生这样的现象，依然存在极大的争议；但是，病友的生命是无价的，宁可信其有，不可信其无，对这个现象，还是要高度警惕，足够重视！ 在刚刚结束的欧洲临床肿瘤学会议上，公布了两项相关的研究。 法国的R. Ferrara教授（也就是最早提出PD-1抗体有可能导致肿瘤爆发进展的教授），这一次带来了更大规模的回顾性分析数据。汇总了法国5大医学中心，从2012年11月到2017年3月，接受PD-1抗体治疗的非小细胞肺癌患者。这批患者在接受PD-1抗体治疗前、治疗中以及治疗后都有足够的CT片子，可以计算出肿瘤生长的速度。 R. Ferrara教授认为的肿瘤爆发进展是： 接受PD-1抗体治疗后，肿瘤生长的速度加快了至少50%！ 一共研究了242名患者，64%为男性，一半患者年龄大于65岁，51%为吸烟者，63%为肺腺癌，19%的患者有KRAS突变，2%的患者有EGFR突变，2%的患者有ALK重排突变。治疗的有效率为15%，中位总生存时间为13.4个月，64%的患者有肿瘤生长速度减慢， 16%的患者（40名患者）用了PD-1抗体后，肿瘤生长速度增快超过了50%，符合爆发进展的标准——天哪，PD-1抗体使用以后，能让肿瘤明显缩小的病人只有15%；却有16%的患者，疾病爆发进展。 不过，吊诡的是，这40名被定义为“肿瘤爆发进展”的患者，在继续接受PD-1抗体治疗后，有2名患者最终出现了肿瘤缩小，达到了部分缓解；也就说说，在“爆发进展”的病人里，一小部分是“假进展”。 与没有爆发进展的病友相比，40名被鉴定为“爆发进展”的病友，生存期明显缩短（3.4个月 VS 17个月，p< 0.001)。 上述研究结果在会场引起了极大的争议，怎么会有那么高比例的爆发进展，一部分科学家觉得关键的争议再议如下两个问题： 第一，就是肿瘤增长速度超过50%，就界定为爆发进展，这有点太宽松了； 第二，没有对照组，或许这部分病人不接受PD-1抗体治疗，肿瘤也会快速生长，甚至生长的更快，因此无法下结论一定是PD-1抗体促进了癌症的爆发。 当然，争议归争议，这么高比例的肿瘤爆发进展，还是令人毛骨悚然。因此，美国的A.K. Singavi教授对爆发进展的肿瘤患者的标本进行了全面的基因分析。不过这位教授采用的爆发进展的定义略有不同。 A.K. Singavi教授的定义是： 接受PD-1抗体治疗后第一次复查CT，就出现了疾病进展； 肿瘤大小增大了50%； 肿瘤生长速度增快了2倍以上。 他一共找到了5位符合上述条件的爆发进展的患者，其中4位有足够的组织标本进行基因分析。 结果发现：MDM2/MDM4基因扩增、EGFR基因扩增、以及11号染色体13区带相关基因（CCND1/FGF3/FGF4/FGF19）扩增，是最常见的基因变异。 ‍ A.K.Singavi教授对他们医院做过基因分析的696名患者的资料进行了分析。他发现一共有26位（4%）患者携带MDM2/MDM4扩增、有26位（4%）患者携带EGFR基因扩增、有25位（4%）携带11号染色体13区扩增。这其中有10名患者接受过PD-1抗体治疗。 3名MDM2/MDM4扩增的患者，接受了PD-1抗体治疗，2名出现了疾病爆发进展。 2名EGFR扩增的患者，接受了PD-1抗体治疗，1名出现了疾病爆发进展。 7名11号染色体13区扩增的患者，接受了PD-1抗体治疗，3名出现了疾病爆发进展。 虽然，目前具体的机理还不清楚，而且对爆发进展的定义和真伪还存在争议，但是为了自己的安全，如果恰好携带这些突变的患者，使用PD-1抗体，还是要格外小心，或者尽量避免！