重磅新闻：PD-1导致肿瘤爆发进展？或许压根不存在

在PD-1抑制剂上市后的两三年，国内外学术界就开始报道一种可怕的现象：对于少数患者，接受PD-1抑制剂治疗，尤其是PD-1抗体/PD-L1抗体单药治疗的时候，有可能不仅没有效果，而且反而会诱发肿瘤爆发进展，从而导致患者快速去世。

这类PD-1抑制剂导致的爆发进展，在恶性黑色素瘤、肺癌、头颈部鳞癌、消化道肿瘤等多种实体瘤中均可发生，同时还发现与患者用药时年龄太大、合并胸腹水、携带EGFR/MDM2/MDM4突变有关。相关情况，咚咚癌友圈做过多次报道：确保安全，锁定神效：四类基因突变，帮你精准使用PD-1！

不过，关于PD-1导致的肿瘤爆发进展，一直以来有专家保持怀疑，因为虽然的确可以观察到5%-10%左右的晚期实体类患者接受了PD-1抗体治疗后出现肿瘤快速增大增多、疾病快速进展、患者在很短的一两个、两三个月内去世，但是这些现象到底是PD-1抗体导致的，还是原本就存在这么一群不幸的患友，其疾病已经很危重，不接受任何治疗，也会以同样的速度进展？——也就是说，在这小群危重的晚期实体瘤患者中，PD-1抗体只是没有疗效，并没有“往悬崖那边推了一把病人，加速患者死亡”。

为了厘清这个悬而未决且十分重要的学术难题，必须找到一组大样本的随机对照研究，一组用了PD-1抗体，一组是完全的安慰剂对照（而不是其他治疗），否则结果没有说服力。

学术界一直在等待这样一个有说服力的大型研究，近期终于出现了：来自美国、日本、韩国、德国和我国台湾地区的科学家，将一项在晚期胃癌和一项在小细胞肺癌中开展的3期临床试验，进行了2次分析。

ATTRACTION-2是一项国际多中心3期临床试验，入组的是至少2种标准治疗失败的晚期难治性胃癌患者，一组接受单药O药治疗，一组接受彻底的安慰剂对照，按照2:1的方式随机分组，一共493名患者入组，一组分到O药组，一组分到安慰剂对照。

 

另外一个小细胞肺癌的临床试验是CheckMate-451，入组的是接受一线化疗后疾病没有进展的小细胞肺癌患者，一共834名患者入组，1:1:1分组，一组接受O药治疗，一组接受O+Y双免疫治疗，一组接受安慰剂对照。

这一次专家们把这两个大型临床试验中，有足够的影像学片子可以分析的患者，全部拿了出来，然后按照3种不同的定义来分析爆发进展：治疗后第一次影像学复查肿瘤增大超过20%、超过50%和超过100%。

 

结果显示：在晚期胃癌的ATTRACTION-2试验中，接受治疗后第一次影像学复查就发现肿瘤增大超过20%、50%和100%的病人比例，在O药组和单纯的安慰剂对照组，没有统计学差异，甚至O药组还略低一些，分别是33.7% vs 46.1%，6.2% vs 11.3%，1.6% vs 1.7%。

 

言外之意，接受PD-1抗体治疗，并没有让更高比例的患者出现疾病快速进展，出现疾病快速进展的患者比例在完全不接受任何治疗，单纯接受安慰剂的患者里其实更高。这意味着，晚期胃癌患者中的一小部分出现疾病快速进展，是这部分患者肿瘤难治的自然表现，并不是PD-1抗体“害”的。

 

同样的现象，在小细胞肺癌的临床试验中，也得到了证实。在广泛期小细胞肺癌参与的CheckMate-451试验中，接受治疗后第一次影像学复查就发现肿瘤增大超过20%、50%和100%的病人比例，在O药组、O+Y、单纯的安慰剂对照组，没有统计学差异，分别是27.1% vs 27.4% vs 45.7%，10.2% vs 11.2% vs 22.3%，2.8% vs 2.8% vs 6.3%。

从数字上看，免疫治疗参与以后，相比于单纯的安慰剂对照，出现疾病快速进展的患者比例其实还是降低的，免疫治疗虽然没有帮上大忙，但是没有害病人病情加速进展。

这篇重磅论文的出现，可以一定程度缓解肿瘤病友接受PD–1抑制剂治疗的顾虑。对于其他条件符合，也符合治疗和药品说明书推荐的适应症，那么该接受PD-1抗体治疗的患者，还是要勇敢的接受免疫治疗，肿瘤爆发进展或许只是一个伪命题。

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参考文献

[1]. FerraraR, Mezquita L, Texier M, et al. Hyperprogressive disease in patients withadvanced non-small cell lung cancer treated with PD-1/PD-L1 inhibitors or withsingle-agent chemotherapy. JAMA Oncol 2018;4:1543–52

[2]. ChampiatS, Ferrara R, Massard C, et al. Hyperprogressive disease: recognizing a novelpattern to improve patient management. Nat Rev Clin Oncol 2018;15:748–62.

[3]. KangYK, et al. Assessment of hyperprogression versus the natural course of diseasedevelopment with nivolumab with or without ipilimumab versus placebo in phaseIII, randomized, controlled trials.JImmunother Cancer. 2022 Apr;10(4):e004273.