瑞波替尼

以靶向治疗为代表的癌症“精准治疗”，顾名思义，是一类建立在对癌症有精确认知、并发动精准“攻击”的基础之上的治疗手段。 一直以来，我们都将“个性化”视为发挥靶向治疗优势的前提。只有首先明确了癌症的致病基因突变，再挑选出最有针对性的那款药物，才能够真正做到“釜底抽薪”。 基于这样的原理，靶向治疗药物的分类非常复杂而细致，衍生出的药物种类更是难以计数。从2017年开始，NCCN指南已经推荐非小细胞肺癌患者检测12种能够用于指导治疗方案选择的基因。其中一部分基因用于指导用药，一部分基因用于预测疗效、评估疗效较好或疗效不佳。 在能够指导用药的基因突变中，有一类被称为“钻石突变”。它们的检出率不高，但靶向药物疗效非常出色，经常能将患者的生存期延长到两年、三年、五年甚至是十年。 2年又2年，选对了药物，长期生存竟然如此轻而易举！ 案例一：21+15+24个月 72岁男性，早年有吸烟史（＜5 包年*），诊断局部晚期肺腺癌（肺门、纵隔和同侧锁骨上淋巴结受累），荧光原位杂交（FISH）检查发现ROS1重排（37.5%）。 患者的一线方案选择了同步放化疗，疾病控制21个月，并随后复发，并接受了手术治疗。术中取得的标本验证了ROS1重排以及融合突变。 手术的疗效维持了15个月，后续检测出了肺局部及远处淋巴结转移，幸而尚未发生脑转移。标本活检发现了ROS1融合突变。 此次复发后患者接受了克唑替尼一线治疗，效果良好，患者再次保持了24个月的无癌生存。 *包年：即“每天吸烟的包数”与“吸烟年数”的乘积，是判断患者吸烟史严重程度的决定性指标。 案例二：44+13个月 这位男性患者非常年轻，32岁，只有非常轻微的吸烟史（＜1 包年），诊断为晚期肺腺癌，双肺及腋窝淋巴结都有转移病灶。FISH检查提示存在ROS1重排（67.5%）。 患者一线便接受了克唑替尼治疗，持续缓解整整44个月！后续在右下肺发现了新的病灶，并重新接受了基因检测（二代测序），并确认了耐药突变EZR-ROS1融合以及ROS1-S1986F突变。 患者二线接受了劳拉替尼治疗，至当前随访13个月，疗效仍在持续。 案例三：90岁，12个月 第三个案例来自一位年龄非常大的患者。这位患者是一名90岁的女性，从未吸烟，诊断为左肺腺癌，确诊时有胸腔积液。 患者一线接受了全身性化疗，但是没能取得缓解。由于胸腔积液严重，患者接受了胸腔穿刺术，以及胸腔内滴注顺铂治疗，但很快胸腔积液再次增加，且伴随严重的副作用，呼吸困难。 免疫组化提示患者ROS1为阳性，因此接受了克唑替尼治疗。治疗第1个月，患者的症状出现了明显的改善；治疗仅2个月，患者的呼吸困难症状消失了。此时的影像学检查结果显示，患者的疾病控制稳定。 此后患者又继续接受了10个月的克唑替尼治疗，直至再次复发。从患者确诊到最终因肝肾功能严重不全而死亡，生存期共14个月。 上述三例患者，在治疗的过程中都选择了克唑替尼，除了基础体力较差的第三位患者以外，两位患者的缓解期都非常长；而即使是胸水非常严重、高龄的第三位患者，仍一度在克唑替尼的治疗下取得了稳定。 2年又2年，只要选对了药物，患者的生存期非常有希望取得明显的延长！ 三个案例中提到的克唑替尼、劳拉替尼都属于ROS1抑制剂，但它们的疗效各有侧重。其中克唑替尼属于第一代ROS1抑制剂，而劳拉替尼属于第三代ALK抑制剂，由于ROS1和ALK的结构非常相似，因此这款药物同样能够用于治疗ROS1突变患者，且对第一代ROS1抑制剂耐药的患者尤其疗效显著。 让我们一起来了解一下这些已经获批上市、或潜力非凡的ROS1抑制剂们吧。 克唑替尼 克唑替尼是最经典的第一代ROS1抑制剂，目前已经获批上市。 2016年获批时的依据、克唑替尼的全球性PROFILE 1001试验结果显示，存在ROS1重排的晚期非小细胞肺癌患者接受治疗，整体缓解率为72%，疾病控制率为90%，中位缓解持续时间为17.6个月，中位无进展生存期17.6个月（后持续提升至19.2个月以上）。 后续于2019年更新的长期随访（62.6个月）结果显示，患者整体缓解率72%，中位缓解持续时间24.7个月，中位无进展生存期19.3个月，中位总生存期长达51.4个月。 恩曲替尼 今年年初，研究者公开了恩曲替尼治疗ROS1阳性非小细胞肺癌的长期随访结果，证明了恩曲替尼能够使患者获得长期的临床益处。除此以外，恩曲替尼治疗脑转移患者的效果也显著地超过了克唑替尼。 01 缓解率：整体缓解率67.1%，部分亚型可达72.9% 根据分析，接受恩曲替尼治疗的ROS1阳性非小细胞肺癌患者的整体缓解率为67.1%；其中临床完全缓解率为8.7%，临床部分缓解率为58.4%，此外还有8.7%的受试患者疾病稳定。 研究者同样分析了ROS1基因与不同基因融合突变的亚型的患者，接受恩曲替尼治疗的缓解率差异。其中，在CD74-ROS1融合突变型（最常见的ROS1融合突变亚型，约占30%）患者中，恩曲替尼治疗的整体缓解率为72.9%；在SLC34A2-ROS1融合突变型患者中，恩曲替尼治疗的整体缓解率为57.1%。 02 缓解持续：快速响应、中位持续15.7个月 研究同样分析了从患者开始接受恩曲替尼治疗到发生临床响应的时间。结果显示，患者的中位响应时间为0.95个月，即超过50%的患者在接受治疗不到一个月的时间内便达到了临床缓解。 而所有患者的中位缓解持续时间为15.7个月，63%的患者缓解持续超过12个月。 03 脑转移：高缓解率、持久响应，颅内病灶缓解率79.2% 值得注意的是，由于恩曲替尼的入脑活性良好，因此基线存在脑转移的患者对于恩曲替尼治疗的响应率与总人群的数据相似，整体缓解率为62.5%；基线不存在脑转移的患者，整体缓解率为69.5%。 同时，脑转移患者的缓解持续时间也非常稳定，55%的患者缓解持续超过12个月。分析结果同样认可了恩曲替尼对于患者颅内病灶的疗效，颅内病灶缓解率达到了79.2%。 04 生存期：81%的患者生存超过1年 截至数据结束时，大部分的患者能够保持无进展生存，中位无进展生存期为15.7个月；在脑转移患者中，中位无进展生存期为8.3个月。 目前为止，试验的总生存期数据尚不成熟，但在12个月时，有81%的患者保持生存。 05 随访1年以上患者组：缓解率73.4%，持续16.5个月 根据一组94例患者，随访超过1年的疗效结果，恩曲替尼治疗的整体缓解率为73.4%，中位缓解持续时间16.5个月，中位无进展生存期为16.8个月。 从ROS1抑制剂的角度来说，克唑替尼和恩曲替尼这两款药物同属于第一代，那么两药孰优孰劣呢？ 根据研究者的分析，恩曲替尼的整体缓解率与其它ROS1抑制剂相仿，包括克唑替尼（PROFILE 1001研究：72%；OxOnc研究：71.7%），以及尚未接受过靶向治疗的ROS1阳性非小细胞肺癌患者使用色瑞替尼（62%）或劳拉替尼（62%）的疗效。 […]

头晕、视力模糊不仅仅是脑病，症结竟在肺！ 小编先给大家讲一则在临床上遇到的真实病例。患者A某，8个月前于医院就诊后确诊为左侧肺部ALK阳性肺腺癌，在遵医嘱服用克唑替尼后基本控制住肿瘤的生长发展。 但就在前不久，患者无明显诱因地出现头晕、呕吐、视力模糊等症状，脾气也比以前更加暴躁，妻子并没有多加在意，后来又增加了咳嗽、憋喘及声音嘶哑等症状。这才来院在医生的建议下进行头颅核磁共振！没想到结果令人出乎意料，竟然是颅内多发脑转移病灶！ 拿到结果的时候，二老都非常懊悔，如果能够早早发现症状来院检查，兴许就不会任由肿瘤细胞肆意生长！甚至发展为脑转移！ 这则典型病例也给我们敲响了警钟，不仅要了解肺癌脑转移的相关知识、发现早期症状，还要明白如何采用精准治疗的“武器”来对抗险恶的肺癌脑转移！ 高达60%的发生率，肺癌治疗的“拦路虎” 脑转移一直都是肺癌患者萦绕的梦魇，也是肺癌治疗失败的常见原因之一。一旦癌细胞扩散至脑部，会破坏脑组织，引起炎症和肿胀，从而压迫脑组织而产生相应的症状，更可怖的是，约有30%的脑转移患者在发现时没有任何症状，但是一旦被发现，预后极差，生存期仅有1~3个月。 偏偏凶险的脑转，在所有的肺癌患者的病程中，又有着高达60%的发生率。其中，非小细胞肺癌患者在病程中约有30%左右发生脑转移，小细胞肺癌在作出诊断时约有20%的患者已有脑转移，其中以大细胞未分化癌和腺癌较多见，鳞癌次之。而且肺癌脑转移患者的治疗一直是临床公认的难点。 步入精准医疗时代，患者生存期显著延长 据专家介绍，肺癌发展到晚期，出现脑转移，仍然不能放弃治疗，这种治疗并不是为了治愈肺癌，其目的无非两个，一是延长患者生存期，二是提高生存质量。 如今的肺癌脑转移治疗已经进入精准治疗时代，针对脑转移的精准治疗。治疗方式包括手术切除、放疗、化疗、靶向治疗、免疫治疗以及多种治疗方式的联合，根据个体差异进行个性化治疗。这种个性化的精准治疗使得肺癌脑转移的中位生存期得以翻倍延长。今天小编主要从新药物和新技术方面来给各位癌友们详细介绍。 老牌靶向药：恩曲替尼 横跨十大癌种！高效抗脑转靶向药恩曲替尼势不可挡   2019年8月，FDA加速批准了全球第三款广谱“治愈系”抗癌药Entrectinib（Rozlytrek，恩曲替尼，RXDX-101）上市，用于治疗成人和儿童患者神经营养原肌球蛋白受体激酶（NTRK）融合阳性、初始治疗后局部晚期或转移性实体肿瘤进展或无标准治疗方案的实体瘤患者，以及ROS1阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。 临床数据显示：对于携带神经营养性酪氨酸受体激酶（NTRK），ROS1或间变性淋巴瘤激酶（ALK）融合的儿童肿瘤类型对治疗的响应率高达100%(完全缓解和部分缓解）！包括难治的中枢神经系统中的肿瘤！这个数字是史无前例的，相信给儿童肿瘤患者打开了一扇全新的希望之门。 1）在NTRK融合阳性实体瘤患者中，entrectinib（恩曲替尼，RXDX-101)的客观缓解率ORR（肿瘤缩小）为57.4%，并且在横跨10种不同类型肿瘤中均观察到了客观缓解（肿瘤缩小）。存在脑转移的患者中，entrectinib的颅内客观缓解率ORR为54.5%，其中超过1/4实现完全缓解（病灶全部消失）。 2）在局部晚期或转移性ROS1阳性非小细胞肺癌NSCLC患者中，临床试验结果表明，在51名ROS1阳性NSCLC患者中，总缓解率达到78%，完全缓解率达到5.9%。 最新亚洲数据出炉：颅内病灶缓解率高达100%！   2020年ESMO亚洲大会上，研究者最新公开了恩曲替尼治疗包括中国在内的亚洲患者的疗效数据分析结果，证实恩曲替尼对于亚洲患者取得了更令人振奋的积极结果。 这些患者都是NTRK和ROS1阳性晚期转移性非小细胞肺癌或其他实体肿瘤患者，有或无基线脑转移病灶。 NTRK NTRK阳性的患者共13例（17.6%），包括乳腺癌（1例）、结直肠癌（2例）、非小细胞肺癌（4例）、乳腺样分泌腺癌（4例）、肉瘤（2例）。 其中，基线存在脑转移的患者整体缓解率75.0%（3/4），其中颅内病灶缓解率100%（3/3），这意味着炉内病灶全部缩小了。 基线未发生脑转移的患者整体缓解率66.7%（6/9）；取得了临床缓解的患者中位缓解持续10.4个月，所有患者中位无进展生存期14.9个月。 ROS1 ROS1阳性的患者中共41例（43.6%），其中，基线存在脑转移的患者整体缓解率75.0%（15/20），其中颅内病灶缓解率41.2%（7/17），基线未发生脑转移的患者整体缓解率81.0%（17/21）；取得了临床缓解的患者中位缓解持续14.9个月，所有患者中位无进展生存期13.6个月。 因此，这项研究的结果证实了传奇抗癌药恩曲替尼对于亚洲患者的疗效同样出众。 二代新药：瑞波替尼 在2019年6月举行的美国临床肿瘤学会年会（ASCO）上，一款横扫ALK/ROS1/NTRK三靶点的靶向新药Repotrectinib（瑞波替尼，TPX-0005）的数据惊艳四座。 Repotrectinib是美国Turning Point Therapeutics公司开发了一种新一代口服多靶点靶向药，对ALK、ROS1和NTRK都有抑制作用，能够克服多种对其他TKI产生抗性的基因突变，杀死携带ROS1、NTRK和ALK阳性的实体瘤。 在2019年ASCO大会上，研究者发表了其他ROS1抑制剂（TKI）与Repotrectinib治疗ROS1阳性非小细胞肺癌患者疗效的最新数据。 11例可评估的ROS1阳性NSCLC 患者的总体缓解率为82％，令人兴奋的是，颅内反应率为100％，临床受益率为100％，超越目前所有的靶向药。有望成为超越上市明星产品Larotrectinib (拉罗替尼，LOXO-101)、Entrectinib (恩曲替尼, RXDX-101)的新一代广谱抗癌新星。 克服脑转：一线有效率100%，二线有效率75%   在先前接受过一种靶向治疗的患者中，有4例脑转移患者，其中3例脑转移患者病灶客观缓解，有效率达75%。而在未接受过TKI治疗的患者中，有3位脑转移患者，3例患者的脑转移病灶全部客观缓解，有效率高达100%！ 图为脑转移患者疗效对比 下面这个表详细地对比了克唑替尼、色瑞替尼、恩曲替尼、劳拉替尼、Repotrectinib一线治疗ROS1+患者的疗效，Repotrectinib的PFS和OS暂未达到，而在其他方面，均优于另外几种ROS1抑制剂。 此外，Repotrectinib在其他药物治疗相关不良反应事件中，多为1~2级，常见的不良反应事件为疲劳、腹泻、恶心、转氨酶升高等，但Repotrectinib的不良反应事件明显少于其他靶向药物。但要注意的是，服用Repotrectinib时发生呼吸困难的可能性要高于其他靶向药物。 创新药：Taletrectinib Taletrectinib（DS-6051b，国内代号AB-106）是一款由日本第一三共株式会社研发、我国葆元生物引进国内并开始进行Ⅱ期临床试验的创新药物。在此前美、日中心的Ⅰ期临床试验中，AB-106已经展现出了不错的潜力。 在2018年5月的Oncotarget上公开了日本中心研究的结果，在可评估的3例克唑替尼耐药患者中1例达到部分缓解，2例患者疾病稳定，整体缓解率33.3%；9例非克唑替尼耐药患者中，1例达到完全缓解，5例达到部分缓解，整体缓解率66.7%，疾病控制率100%。研究中共纳入了5例脑转移患者，其中1例患者的颅内病灶达到了临床完全缓解。 目前，AB-106治疗NTRK1、NTRK2、NTRK3融合突变阳性实体瘤患者的中国中心临床试验也已经开启。  

文章来源：基因药物汇   2018年年底，一款被誉为“治愈系神药”的新药拉罗替尼（Larotrectinib，Vitrakvi）的问世，仿佛是在整个医疗界中落下的一道惊雷。“首款广谱抗癌药”、“缓解率75%”等众多的光环，让拉罗替尼和它背后的靶点NTRK走上了抗癌的舞台。 此后的恩曲替尼（Entrectinib，Etreso）、瑞波替尼（Repotrectinib，TPX-0005）等多款药物的成功，更是将NTRK抑制剂在患者们心目中的地位提升到了一个前所未有的高度。NTRK这一驱动基因，几乎成为了 但NTRK融合是一种非常罕见的癌症驱动基因，在全部实体瘤患者中的阳性率（发生率）仅约0.2%，绝大多数患者并不符合接受NTRK抑制剂治疗的标准。 那么，哪些患者应当检测NTRK融合，又有哪些患者最可能从NTRK抑制剂治疗中获益呢？ 哪些类型的癌症可能因NTRK融合突变引起？ NTRK是一类泛癌种的驱动基因，从头到脚、从内到外的各类癌症，都可能因为这一基因的融合突变导致。 但同时，在不同类型的癌症中NTRK融合突变的检出率也存在着巨大的差异。大部分癌症中NTRK融合突变的检出率非常低，但也有少部分癌症中这一驱动基因突变的检出率可以达到90%以上。 图中所示的各类癌症中，黑色字体示该类型的癌症发生率较高，但NTRK融合的检出率低；红色字体示该类型的癌症发生率较低，但NTRK融合的检出率高。 从比例来说，NTRK融合突变在分泌性乳腺癌、唾液腺癌成年患者以及分泌性乳腺癌、婴儿纤维肉瘤、先天性肾癌儿童患者中检出率在75%以上；在甲状腺癌、胃肠道间质瘤、神经胶质瘤及部分黑色素瘤患者中检出率约为5%~25%；在结直肠癌、胰腺癌、胆管癌、肺癌、肉瘤、脑瘤等癌种中也有检出，但检出率低于5%。 按照这种分布规律，许多原本治疗方案非常匮乏的罕见癌症患者（或患儿），完全可以在自己的基因检测列表中添加上NTRK，并有希望从各类NTRK抑制剂的治疗中获益。 当然，值得注意的一点是，即使是相同类型的癌症，小儿患者存在NTRK融合突变的比例也比成人患者更高。 哪些患者应该检测NTRK融合突变？ 事实上，所有可能因NTRK融合突变导致的癌症，都可以将NTRK的检测纳入基因检测的列表中。尤其是其中检出率较高的癌症类型患者，只要检出存在NTRK融合突变，就有希望从治疗中长期获益。 除此以外，以拉罗替尼为代表的NTRK抑制剂，在各类型的癌症的治疗中，均展现出了非常出色的效果。 哪些检测方案能用于NTRK融合突变的检测？ NTRK融合突变本身具有一定的特殊性，并非每一种检测手段都能将其准确识别出来。 参考拉罗替尼的研发公司之一，德国拜耳公司（Bayer）专门为NTRK融合突变基因检测构建的网站，能够用于NTRK检测的基因检测项目类型其实很多，包括已经得到广泛应用的IHC检测、FISH检测、RT-PCR检测以及近年兴起的二代测序技术（NGS）等。 这些检测方案分别在不同的分子水平识别NTRK融合突变的存在，各有优劣。但就整体来说，基于RNA的监测方案，尤其是二代测序NGS方案是更加理想的选择。 NTRK抑制剂的疗效如何？ 根据获批时数据，拉罗替尼治疗各类实体瘤患者均有疗效，整体缓解率达到75%。且患者的缓解持续时间非常长，中位缓解持续时间达到了35.2个月，中位无进展生存期25.8个月。 除此以外，部分NTRK抑制剂还有一些独特的优势。比如恩曲替尼的入脑活性格外强大，治疗存在脑转移的患者，颅内病灶缓解率最高可以达到100%！ 目前尚未完成患者入组，只有少部分数据公开的TPX-0005，当前缓解率也完全不输上述两款经典药物。可以说，NTRK抑制剂这整个“大家族”，能够获批上市的药物都是疗效非常出色的。 目前有哪些正在进行临床试验的NTRK抑制剂？ 拉罗替尼和恩曲替尼两款药物均有中国中心的实体瘤临床试验项目。不过目前，这两款药物的患者招募基本完成，剩余名额极少，但患者们仍可选择参与其它NTRK抑制剂的项目，享受同类药物的治疗。 目前正在进行临床试验或正在筹备临床试验项目的NTRK抑制剂，包括我国自主研发的第一代NTRK抑制剂AB-106、TL118，以及能用于治疗第一代NTRK抑制剂耐药患者的第二代NTRK抑制剂中进口药物TPX-0005、我国自主研发药物ICP-723、SIM-1803、HG030等。