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哪些患者有机会接受“治愈系神药”的治疗?

作者:半夏|2021年05月25日| 浏览:3698

文章来源:基因药物汇

 

2018年年底,一款被誉为“治愈系神药”的新药拉罗替尼(Larotrectinib,Vitrakvi)的问世,仿佛是在整个医疗界中落下的一道惊雷。“首款广谱抗癌药”、“缓解率75%”等众多的光环,让拉罗替尼和它背后的靶点NTRK走上了抗癌的舞台。

此后的恩曲替尼(Entrectinib,Etreso)瑞波替尼(Repotrectinib,TPX-0005)等多款药物的成功,更是将NTRK抑制剂在患者们心目中的地位提升到了一个前所未有的高度。NTRK这一驱动基因,几乎成为了

但NTRK融合是一种非常罕见的癌症驱动基因,在全部实体瘤患者中的阳性率(发生率)仅约0.2%,绝大多数患者并不符合接受NTRK抑制剂治疗的标准。

那么,哪些患者应当检测NTRK融合,又有哪些患者最可能从NTRK抑制剂治疗中获益呢?

哪些类型的癌症可能因NTRK融合突变引起?

NTRK是一类泛癌种的驱动基因,从头到脚、从内到外的各类癌症,都可能因为这一基因的融合突变导致。

但同时,在不同类型的癌症中NTRK融合突变的检出率也存在着巨大的差异。大部分癌症中NTRK融合突变的检出率非常低,但也有少部分癌症中这一驱动基因突变的检出率可以达到90%以上。

图中所示的各类癌症中,黑色字体示该类型的癌症发生率较高,但NTRK融合的检出率低;红色字体示该类型的癌症发生率较低,但NTRK融合的检出率高。

从比例来说,NTRK融合突变在分泌性乳腺癌、唾液腺癌成年患者以及分泌性乳腺癌、婴儿纤维肉瘤、先天性肾癌儿童患者中检出率在75%以上;在甲状腺癌、胃肠道间质瘤、神经胶质瘤及部分黑色素瘤患者中检出率约为5%~25%;在结直肠癌、胰腺癌、胆管癌、肺癌、肉瘤、脑瘤等癌种中也有检出,但检出率低于5%

按照这种分布规律,许多原本治疗方案非常匮乏的罕见癌症患者(或患儿),完全可以在自己的基因检测列表中添加上NTRK,并有希望从各类NTRK抑制剂的治疗中获益。

当然,值得注意的一点是,即使是相同类型的癌症,小儿患者存在NTRK融合突变的比例也比成人患者更高。

哪些患者应该检测NTRK融合突变?

事实上,所有可能因NTRK融合突变导致的癌症,都可以将NTRK的检测纳入基因检测的列表中。尤其是其中检出率较高的癌症类型患者,只要检出存在NTRK融合突变,就有希望从治疗中长期获益。

除此以外,以拉罗替尼为代表的NTRK抑制剂,在各类型的癌症的治疗中,均展现出了非常出色的效果。

哪些检测方案能用于NTRK融合突变的检测?

NTRK融合突变本身具有一定的特殊性,并非每一种检测手段都能将其准确识别出来。

参考拉罗替尼的研发公司之一,德国拜耳公司(Bayer)专门为NTRK融合突变基因检测构建的网站,能够用于NTRK检测的基因检测项目类型其实很多,包括已经得到广泛应用的IHC检测、FISH检测、RT-PCR检测以及近年兴起的二代测序技术(NGS)等。

这些检测方案分别在不同的分子水平识别NTRK融合突变的存在,各有优劣。但就整体来说,基于RNA的监测方案,尤其是二代测序NGS方案是更加理想的选择。

NTRK抑制剂的疗效如何?

根据获批时数据,拉罗替尼治疗各类实体瘤患者均有疗效,整体缓解率达到75%。且患者的缓解持续时间非常长,中位缓解持续时间达到了35.2个月,中位无进展生存期25.8个月

除此以外,部分NTRK抑制剂还有一些独特的优势。比如恩曲替尼的入脑活性格外强大,治疗存在脑转移的患者,颅内病灶缓解率最高可以达到100%

目前尚未完成患者入组,只有少部分数据公开的TPX-0005,当前缓解率也完全不输上述两款经典药物。可以说,NTRK抑制剂这整个“大家族”,能够获批上市的药物都是疗效非常出色的。

目前有哪些正在进行临床试验的NTRK抑制剂?

拉罗替尼和恩曲替尼两款药物均有中国中心的实体瘤临床试验项目。不过目前,这两款药物的患者招募基本完成,剩余名额极少,但患者们仍可选择参与其它NTRK抑制剂的项目,享受同类药物的治疗。

目前正在进行临床试验或正在筹备临床试验项目的NTRK抑制剂,包括我国自主研发的第一代NTRK抑制剂AB-106TL118,以及能用于治疗第一代NTRK抑制剂耐药患者的第二代NTRK抑制剂中进口药物TPX-0005、我国自主研发药物ICP-723SIM-1803HG030等。

 

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