皮肤鳞癌

皮肤癌因其发生位置特殊，通常要考虑功能保留、美观需求与根治治疗的统一，一直都是外科治疗的难点，尤其是在头颈部的皮肤癌，医生们始终没有找到更合适的方式去减轻头颈部肿瘤患者的身心痛苦。 近期，一例头颈部皮肤鳞癌患者使用西妥昔单抗和Nivolumab联合治疗的案例，或许能够为减轻该类病人的病痛提供新的方向。 患者是一名74岁的老年男性，因工作原因长期受紫外线照射，头皮、脸部、四肢患有严重的皮肤鳞状细胞癌和基底细胞癌，除此之外，这名病人还身患动脉硬化性心脏病，肾功能衰竭，右小腿、左、右下腰的黑色素瘤。三种肿瘤，还有其他老年疾病，可以说百病缠身了。 这名病人在参与研究的1年前发现病灶，并确诊为侵袭性的皮肤鳞状细胞癌，随后接受了放疗，但是在放疗结束后的2个月时病情就出现了复发，并在第3个月时出现了爆发进展。体检发现病人头部和颈部的皮肤受损严重。左耳廓前区有5厘米×3厘米外生型的肿瘤组织，直接破坏了耳屏前区并侵入到了外耳廓。 考虑到手术面积很大，且会严重影响今后的生存质量，病人放弃使用根治性手术治疗并同意进行西妥昔单抗和Nivolumab的联合治疗，西妥昔单抗每周注射1次，Nivolumab每2周注射1次。 在接受免疫治疗1个月后，病人原本不断进展的病情就得到了明显的控制。治疗3个月后其耳廓前的肿瘤组织明显缩小，治疗6个月后病人出现了完全治愈，鳞状细胞癌在他的耳廓前区和外耳道完全消失。8个月后，PET/CT显示治疗前左耳的高信号病灶已经完全消失。在使用PD-1继续治疗1年后，病人的病情仍然没有出现复发。 对于那些可切除的鳞状细胞癌，目前通常采用手术切除的方法进行治疗。在本次案例中，由于患者拒绝接受手术，并在之前的放射治疗中失败，因此提供了进行免疫治疗的机会。这一病例治疗的成功，证明了西妥昔单抗和PD-1的联合治疗，对那些可能存在转移的鳞状细胞癌有一定疗效。 可以从表里看到，患者身上虽然有三种肿瘤，皮肤基底细胞癌、皮肤鳞癌、黑色素瘤，基本是肿瘤突变负荷TMB最高的前几名，从PD-1治疗获益最多的癌种了。对于这类癌种拒绝手术选择PD-1治疗，可能是很好的替代方案。这个病例提供了一种可能治愈的保护性治疗方案，而且没有发生任何的不良后遗症。 期待PD-1将会给更多鳞癌患者提供全新的治疗方案。   参考文献： [1]Chen A1,2, Ali N3,4, Boasberg P5,6, Ho AS7,8.Clinical Remission of Cutaneous Squamous Cell Carcinoma of the Auricle with Cetuximab and Nivolumab.J Clin Med. 2018 Jan 10;7(1). pii: E10. doi:10.3390/jcm7010010.

  这几天，一幅神秘的线性图风靡肿瘤病友的朋友圈、微信公众号以及大大小小的微信群、QQ群等。它长这样： 这张图说了啥？和肿瘤病友有啥关系？为啥这么多文章都引用这张图？ 原来，这又是一次为肿瘤突变负荷TMB，疯狂打call的大数据，发表在上周四的世界最顶尖医学杂志NEJM上，引得业内纷纷转载，兴奋异常。 这张图的横坐标是每一种肿瘤中位的突变个数，这个数据是由几百、上千乃至上万个标本基因检测计算出来的。 咚咚肿瘤科就曾科普过一篇著名的论文，统计了167种癌症超过10万份标本，统计并计算出的每一种肿瘤平均有多少个突变，并绘制了如下的图：纳入的肿瘤，实在是太多了，因此下面这个图，就是给大家看个阵势，不必点开仔细看蚂蚁一样的小字了。 言归正传，我们今天要解读的是第一幅线形图。横坐标是每一种常见肿瘤中位的突变个数，也就是TMB的大小。纵坐标是从目前已经开展并公开发表的临床试验数据中，汇总出来的每一种常见肿瘤接受PD-1抗体治疗后的有效率。比如dMMR的肠癌、非肠癌有效率都在30%-40%；最高的是皮肤鳞癌，突破了50%，最低的是胰腺癌、生殖细胞肿瘤等，有效率低于5%。 ‍ 每一种肿瘤都根据它的TMB大小以及对PD-1抑制剂的有效率，在图中画出坐标点。同时用圆圈的大小，来代表样本量的大小。作者惊讶且兴奋地发现：目前已经公布的各大常见肿瘤接受PD-1抑制剂治疗的有效率，和TMB大小几乎是‍线性关系。TMB越大，PD-1抑制剂有效率越高。论文的作者，甚至还拟合出了一个计算有效率的公式：有效率=10.8×log(TMB)−0.7。从曲线的相关系数，可以算出来，不同病友接受PD-1抑制剂治疗之所以有效率差别那么大，有55%的理由可以被TMB高低不同这一点来解释。 至于众多自媒体多次引用的生存期差6倍的数据，来自施贵宝公司公布的CheckMate-032临床试验。这是一项纳入了401名一线治疗失败的晚期肺癌患者的II期临床试验，接受PD-1抑制剂单独或联合伊匹木治疗。总人群的有效率，只有11%，多少是令人遗憾的。 但是，如果按照TMB高低划分成TMB高、TMB中、TMB低三类病人，那么在接受联合治疗的人群中，三组的有效率分别为62%、20%、23%；而三组的中位总生存期，分别为：22.0个月、3.6个月、3.4个月——22.0个月与3.4个月，相差6倍！详见：精准预测免疫治疗效果：TMB彻底火了！ 咚咚肿瘤科，已经开通了TMB服务，欢迎大家咨询。 参考文献： [1]Tumor Mutational Burden and Response Rate to PD-1 Inhibition. NEJM.2017 [2]Chalmers ZR, Connelly CF, Fabrizio D, et al. Analysis of 100,000 human cancer genomes reveals the landscape of tumor mutational burden. Genome Med 2017;9:34

  最近关于PD-1抑制剂的好消息，实在是很多。前天，第一个国产的PD-1抗体正式向国家药监局提交上市申请，如果正式上市，估计多多少少会降价的（详见：神药不再天价！国产PD-1抑制剂即将上市，每月价格或不足万元）。 话音未落，大洋彼岸的赛诺菲与其合作伙伴再生元联合宣布：他们公司的PD-1抗体Cemiplimab向美国FDA提交了上市申请，依据是一个在皮肤鳞癌中的二期临床试验结果——如果这个药物顺利上市，这将是第6个进口的PD-1抑制剂！国内外几十家公司群雄逐鹿，可见PD-1抑制剂有多么强大！ 该项二期临床试验，入组了82名不可手术的局部晚期、晚期皮肤鳞癌患者，接受Cemiplimab治疗。局部晚期患者接受3mg/kg，2周一次的剂量；而晚期患者接受350mg，3周一次的固定剂量。 结果显示：治疗的有效率为46.2%，其中2位患者肿瘤完全缓解；10名患者，肿瘤部分缓解。还有6名患者疾病稳定，总的疾病控制率为69.2%。累计38名患者有疗效，截至目前32人疗效一直保持着，再一次彰显了PD-1抑制剂疗效的持久性。副作用方面，都是常见、轻微的：乏力、皮疹、肝酶升高以及关节疼痛。 不少病友好奇，为啥挑了这么一种发病率低的肿瘤来做临床试验：正是因为皮肤鳞癌相对罕见且缺乏有效的治疗手段，而既往的基因检测提示这类肿瘤有很高的比例肿瘤突变负荷TMB是高的（详情见：10万病例：深度解析TMB，PD1与长期生存），理论上讲对PD-1抑制剂是敏感的。因此，药厂逮住了机会，赶紧试一试，果然有效率近50%，高出历史记录好几倍，这下子或许真的可以不用做三期临床试验，走绿色通道，提前上市了。 这个药物还在不少淋巴瘤患者中做过临床试验。一项入组了62名淋巴瘤患者的临床试验，包括了36名非霍奇金淋巴瘤（18人为弥漫大B细胞淋巴瘤、11人为滤泡细胞淋巴瘤），26名霍奇金淋巴瘤患者。62人均给予Cemiplimab单药治疗。 36名非霍奇淋巴瘤患者，8.3%的患者肿瘤完全消失（均为弥漫大B细胞淋巴瘤患者），2.8%的患者明显缓解（滤泡细胞淋巴瘤患者），客观缓解率为11.1%；而26名霍奇金淋巴瘤患者，26.9%的患者肿瘤完全消失，23.1%的患者明显缓解，客观缓解率为50%，还有30.8%的患者疾病稳定，总的控制率为80.8%——这个数据和已经上市的PD-1抑制剂K药或者O药，基本持平。   参考文献： [1]http://www.onclive.com/web-exclusives/positive-topline-results-announced-for-cemiplimab-in-advanced-cscc [2]http://www.onclive.com/conference-coverage/ash-2017/pd1-inhibitor-cemiplimab-active-in-blymphoid-malignancies