细胞因子风暴

新冠肺炎，一场席卷全球灾难性的传染性疾病。   随着我们抗击新冠肺炎的步伐不断向前，新冠肺炎疫苗成了我们扼住疾病传播的最有效手段。截止2021年6月25日，根据国家卫健委公布的信息，我国已经累计完成11.2亿次新冠疫苗的接种，超6.3亿人完成了新冠疫苗的接种。   然而，在新冠疫情肆虐的阴影下，癌症患者这个特殊的人群受到了极大的影响。从大数据来看，癌症患者罹患新冠肺炎会导致生存期大幅降低，但也有极少数幸运儿反而受益于新冠肺炎：前不久，我们曾报道过一位病例在罹患新冠肺炎后，癌症完全缓解的案例。（参考文章：不可思议：得了新冠肺炎，肿瘤却消失了？）   那么，癌症患者是否应该接种新冠疫苗呢？目前在美国临床肿瘤协会（ASCO）的指南中，并未禁止癌症患者注射新冠疫苗，而在中国卫健委发布的《新冠病毒疫苗接种技术指南》中，也明确提及恶性肿瘤患者可以接受新冠疫苗。   但就在最近，国际顶尖医学期刊《Nature Medicine》刊载了一篇临床文章给我们敲响了警钟：该文章记录了1位长期接受PD-1疗法的结直肠癌患者，在进行了辉瑞/BioNTech开发的mRNA新冠疫苗接种后，出现了细胞因子风暴的免疫治疗相关严重副作用。     这位患者的具体情况是这样的：   这位58岁的患者早在2019年前后就被检查出罹患结肠癌，所幸他是结肠癌中的幸运儿——错配修复缺陷型结肠癌（即dMRR型结肠癌），这种类型的癌症对免疫治疗有着非常好的应答。   2019年2月，这位患者开始接受PD-1抑制剂的治疗。虽然PD-1抑制剂的副作用相比传统治疗而言要轻得多，但他仍然遭遇了两次免疫治疗副作用： 01 第一次副作用发生在治疗开始两个月之后。这位患者在接受PD-1抑制剂治疗之前就患有脊髓小脑性共济失调的毛病，接受PD-1抑制剂治疗后这个症状极大的恶化了，因此患者不得不暂停了PD-1抑制剂的治疗，并开始服用激素（泼尼松龙）来控制PD-1抑制剂的副作用。 采取了治疗措施后，患者的症状很快得到了恢复。2019年6月，患者重新开始了PD-1抑制剂的治疗，病情始终保持稳定。 02 直到2020年3月，患者第二次出现了免疫治疗相关副作用。有了上一次应对副作用的经验，这一次这位患者处理起来非常果断，再次服用激素（泼尼松龙），很快副作用就得到了控制，它的结肠癌病情也始终保持稳定，没有进展。 最大的转折发生在2020年12月。   大家都知道，2020年可谓多灾多难的一年，新冠疫情的肆虐给全球人民都带来了深重的灾难，这位患者同样不例外。   2020年12月2日，这位患者接受了一次PD-1抑制剂的治疗，为了同时抵抗新冠肺炎的威胁，他在27天后的12月29日接种了辉瑞/BioNTech开发的mRNA新冠疫苗。在此之前，这位患者并未感染新冠病毒。   糟糕的事情出现了，接下来的几天中（2021年1月3日），患者开始持续出现肌肉疼痛、腹泻和发烧的症状，症状刚开始时患者仅认为是普通的感冒，还持续服用了解热镇痛药物布洛芬，但依然没有太好的效果。   随着症状始终没有改善，患者终于意识到情况不对了。他第一时间找到了医生，并进行了一系列检查。   检查结果显示，这位患者并没有受到病菌感染，也没有感染新冠肺炎，也就是并没有找到真实的病因。在此同时，这位患者的症状还在不断恶化：持续发烧高达39.8°C，血小板减少、炎症标志物增加、铁蛋白显著增加等情况纷至沓来。   在这个危急时刻，终于有医生想起了PD-1抑制剂可能产生的副作用：细胞因子风暴。细胞因子风暴是PD-1抑制剂较为罕见的一种副作用，在细胞因子风暴的状态下，人体会大量释放细胞因子而导致全身炎症反应，很有可能引起急性呼吸窘迫综合征和多脏器衰竭等多种严重后果，是PD-1抑制剂最为危险的副作用之一。   终于找到了可能产生这个症状的症结所在，这位患者立即接受了静脉注射激素（甲基强的松龙）的治疗。对症下药，副作用自然得到了缓解，7天后，患者的各项指标开始恢复正常，患者也获准出院回家。此后，这位患者没有再发生发热等症状，保持良好状态。   辉瑞的mRNA新冠疫苗是不敢再次接种了，但病情还得继续控制。2021年2月8日，这位患者再次接受了PD-1抑制剂治疗，与预料中的一致，这位患者在恢复PD-1抑制剂的注射后并没有出现任何不良的反应。   论文的作者在文章中指出，细胞因子风暴通常发生在PD-1抑制剂治疗后的第4周，而这位患者已经持续使用PD-1抑制剂22个月，细胞因子风暴的发生与单独使用PD-1抑制剂的关系可能并不大；而患者在接种辉瑞的mRNA新冠疫苗后第5天就开始出现细胞因子风暴的副作用，这其中可能有非常紧密的相关性。   也就是说，论文的作者怀疑，是辉瑞的mRNA新冠疫苗诱发了这位患者细胞因子风暴的免疫治疗相关副作用！   当然，仅仅是一位个例病例，并不能代表所有癌症患者都不能接种新冠疫苗。   作者在论文的最后分析到：这位病例情况仅是个例，并不具有普遍性，并且癌症患者通常更容易感染新冠病毒，癌症患者接种新冠疫苗的收益远大于风险。通过报道这个个例事件，作者也希望可以提醒癌症患者们应该谨慎的接种新冠疫苗，保证治疗的最优化。  

战争过后，满目疮痍，如果再加大火力，这个城市(肺)会废吗？40位病人扛得住不？

用的人多了，各种副作用都冒出来了

  路遥知马力，日久见人心。这句话用来形容PD-1抑制剂，也是恰当的。为什么这么说呢，因为随着2014年底上市以来，使用的患者越来越多，在临床试验中没有观察到的发生率较低的各种“奇奇怪怪”的副作用，纷纷冒出来了。 咚咚肿瘤科已经科普过PD-1抑制剂导致的心脏炎症、重症肌无力、风湿免疫病以及神奇的生发、染发功能…… 安全第一：PD-1联合治疗可能导致心脏衰竭！ PD-1又导致2例死亡：这次是重症肌无力 抗癌药的奇葩副作用：病友欢欣鼓舞 今天要讲一讲PD-1抑制剂导致的“细胞因子风暴”。 所谓细胞因子风暴，其实就是一种猛烈的免疫反应或者说是炎症反应。免疫系统过度激活，免疫细胞跑去与癌细胞激烈交火，细胞因子就是免疫细胞发射的子弹之一，本来控制在一定范围内，恰好把癌细胞杀灭，又不伤及平民。但是如果战斗太剧烈了，火光冲天，流弹横飞，就有可能把平民的房子烧了，把无辜的难民打死了，甚至伤及自己的友军。这就是细胞因子风暴，这里面最重要的细胞因子就是白介素6、白介素8、白介素10以及白介素1以及干扰素α等。细胞因子风暴，此前最长见于接受基因改造后的CAR-T治疗。国外的临床试验表明，白血病、淋巴瘤患者接受CAR-T治疗，几乎100%会发生某种程度的细胞因子风暴，其中20%左右的患者发生严重的甚至偶尔致命的细胞因子风暴。 然而，接受PD-1抑制剂治疗的病友发生细胞因子风暴，还是稀罕的。不久前，俄亥俄州的Joseph G. Pressey教授报道了一例肉瘤患者，接受PD-1抗体O药治疗发生细胞因子风暴的案例。 一位29岁姑娘下肢肿块、咳嗽、头痛就诊，肿块穿刺提示：腺泡软组织肉瘤，并且经过基因检测证实。完善全身检查发现：患者多发脑转移、肺部转移、胸壁转移、腹股沟区转移，已经是疾病晚期。PD-L1阴性、PD-1阳性（20%）。主管医生给予脑部伽马刀放疗，口服舒尼替尼靶向治疗，疾病爆发进展。因此，主管医生建议尝试PD-1抗体O药联合培唑帕尼治疗，同时对腿部局部放疗（一方面缓解症状，一方面增敏PD-1抗体）。第一个疗程的治疗非常顺利，没啥副作用。 第二个疗程开始前，完善了常规的抽血化验，一切正常。结果第二针PD-1抗体打进去才4天，患者就出现了严重的乏力、全身肌肉关节疼痛、皮疹、脑病，同时高热41°，心跳160-170次/分，血压很低83/44mmHg，血氧饱和度只有88%，患者马上就要休克昏迷。 医院也搞不明白到底发生了什么，只能硬着头皮抢救，各种补液、强心、升血压以及最广谱的抗生素啥的，全上。患者疾病稍微稳住了，但是依然没有好转的迹象。这时候，有人提出这临床表现，有点像接受CAR-T治疗患者的细胞因子风暴呀——立刻马上，抽血化验了各种细胞因子。结果如下：标黄的白介素6、白介素8、白介素10以及干扰素γ，都几十上百倍地升高。 这下就知道怎么处理了：广谱抗生素保驾护航下，开启大剂量激素、同时加上白介素6的抗体（tocilizumab）。2天后，患者情况神速般好转。第三天，又用了一次白介素6的抗体，患者的皮疹、头痛、关节痛等症状都逐步缓解。2周后，患者的抽血化验检查，包括细胞因子的检查都恢复正常。此后，患者停止使用PD-1抗体，接受单独的培唑帕尼治疗，病情一直稳定。   参考文献： [1]Severe cytokine release syndrome in a patient receiving PD-1-directed therapy. DOI: 10.1002/pbc.26642 [2]Lee DW, Gardner R, Porter DL, et al. Current concepts in the diagnosis and managementofcytokinereleasesyndrome. Blood.2014;124:188–95