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非常时期也需冷静思考:“抗癌神药”PD-1抗体,真能用于新冠肺炎吗?

|2020年02月28日| 浏览:5666

“战争过后,满目疮痍,如果再加大火力,这个城市(肺)会废吗?40位病人扛得住不?”

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武汉新冠病毒疫情爆发后,全国人民都在期盼“特效药”。据统计,目前全球有超过100项针对新冠肺炎的临床试验,包括大家熟知的瑞德西韦、氯喹、干扰素、太极拳和各路中草药方。

八仙过海,各显神通。

在这些临床试验中,有一个非常特别:经伦理委员会批准,武汉市传染病医院计划招募120位感染者,测试胸腺肽和PD-1抗体对伴随淋巴细胞减少的新冠病毒感染重症肺炎患者的疗效,测量指标为用药七天后肺部损伤评分。详情可以关注这个网站:http://www.chictr.org.cn/showproj.aspx?proj=49161

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看到这则临床试验信息,略有震惊,百思不得其解,碎碎念道:

1)新冠病毒应属于急性感染,免疫系统和病毒在患者体内进行一场生死战;

2)肺应该是主战场,经过几轮交锋,患者肺部发生损伤,肺炎-肺纤维化接踵而来,呼吸困难;

3)PD-1是免疫系统的“紧箍”,使用PD-1抗体相当于松紧箍,让免疫系统恢复“大闹天宫”的潜力。

试问,如果给新冠患者使用PD-1抗体,让免疫系统加大火力,会不会使肺炎更严重?重症患者的呼吸更困难?呼吸困难,容易导致意外,稍不注意就增加一例dead病例。

对于该临床试验,肿瘤圈的一位大佬也毫无保留的给了致命评论:

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下面,简单整理一些关于PD-1和新冠病毒患者的临床数据,仅供大家参考和讨论。PS:在没有搞清楚新冠病毒导致肺炎的作用机制以及没有临床数据的情况下,一切都是讨论和猜测。

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新冠病毒感染者

100%发生肺炎

新冠病毒感染者的特征之一就是肺炎,根据1-29号《Lancet》发布的99例新冠病毒感染者的数据,100%的患者都有肺炎,包括25%的患者有单侧肺炎和75%的患者有双侧肺炎。

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肺炎的成因是复杂的:病毒感染直接导致肺上皮细胞死亡、免疫细胞攻击感染的肺上皮细胞、细胞因子直接杀伤被感染的细胞,或者是肺部细菌/真菌感染。

不管哪一种,免疫系统应该都在肺部炎症形成过程中起着重要的作用,或者说免疫系统“眼睛里容不下沙子”/“为了清除病毒,不惜牺牲肺功能”的特点直接或者间接的导致了肺炎的产生,如果再继续通过PD-1抗体附能免疫系统,后果不好预测。

2

PD-1抗体:副作用导致的死亡病例

肺炎占42%

对于PD-1抗体,肿瘤圈的医生和患者都比较熟悉了,颇有“抗癌神药”的气质,是最近几年肿瘤治疗领域的重要突破,相关研究也在2018年获得了诺贝尔生理学或医学奖。目前,国内已经有八种PD-1/PD-L1抗体药物上市,用于治疗包括黑色素瘤、肺癌和霍奇金淋巴瘤等癌种。关于PD-1的详细介绍参考:从蒙昧到科学: 落魄的乡野医生, 早在一百年前就推开了癌症治愈的大门

在全球范围内,估计已经有几十万癌症患者使用PD-1抗体进行治疗。为了评估PD-1抗体的致死性副作用,2018年,权威的《JAMA》杂志发表了一个研究成果:分析了122个PD-1/PD-L1/CTLA-4的临床试验数据,包括19217位癌症患者,共出现了122例死亡病例,其中使用PD-1抗体治疗的9136位患者中有33例死亡,这其中由于肺炎导致的死亡有14例(42%)。

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另外,在任何一款PD-1/PD-L1抗体药物的说明书中,都会标注可能会有肺炎的副作用:

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截图来自纳武利尤单抗注射液说明书,BMS官网

    

对肿瘤患者来说,如果有肺炎表现,在使用PD-1/PD-L1抗体的时候也需要慎重。所以,对于这些100%具有肺炎的新冠病毒感染者,PD-1抗体真的适用吗?

3

PD-1抗体治疗后

少数癌症患者出现CRS

这几天,不少媒体都在科普新冠病毒感染者的死亡可能是细胞因子风暴(CRS)导致的。简单来说,CRS就是患者体内的细胞因子水平短时间内快速升高,导致多器官的免疫损伤,包括肺、肝脏和心脏等,最有代表性的细胞因子包括IL-6/IL-10/IFN-g。

鉴于PD-1已经在临床有了广泛的应用,目前有一些零星的报道发现:少数癌症患者使用PD-1抗体治疗之后,会出现细胞因子风暴的症状。

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一位淋巴瘤患者使用PD-1治疗后出现CRS

肿瘤,可以认为是一种慢性感染,而给急性感染的新冠病毒感染患者使用PD-1抗体,会不会引发更严重的CRS?值得深思。

最后,希望高人能够指点迷津,解疑答惑,更重要的是这40位可能入组的患者。重申一下,在没有搞清楚新冠病毒导致肺炎的作用机制以及没有临床数据的情况下,以上都是讨论和猜测。


参考资料:

[1]. Nanshan Chen, et al. Epidemiological and clinical characteristics of 99 cases of 2019 novel coronavirus pneumonia in Wuhan, China: a descriptive study. Lancet 2020; 395: 507–13. doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30211-7

[2]. Daniel Y.Wang, et al. Fatal Toxic Effects Associated With Immune Checkpoint Inhibitors. JAMA Oncol. doi:10.1001/jamaoncol.2018.3923

[3]. https://www.bms.com/assets/bms/china/restricted/pi/Opdivo.pdf

[4]. Oda H, et al. First Case of Cytokine Release Syndrome after Nivolumab for Gastric Cancer. Case Rep Oncol 2019;12:147–156. doi.org/10.1159/000496933;

[5]. Lingdi Zhao, et al. Nivolumab-induced cytokine-release syndrome in relapsed/refractory Hodgkin’s lymphoma: a case report and literature review. IMMUNOTHERAPYVOL. 10, NO. 11. doi.org/10.2217/imt-2018-0025


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