肝癌一线治疗

2018-2022年，是肝癌病友们迎来的“梦幻五年”。 在这五年间，肝癌的治疗药物仿佛被按下了快进按钮，从“十年药荒”到抗癌新药争相面世，原本被视为绝症的肝癌早已丢下了“无药可救”的帽子，即便是晚期患者也有实现临床治愈的机会。 在2018年以前，肝癌唯一可选的靶向药是索拉非尼，客观缓解率3.3%，中位生存期10.7月（安慰剂是7.9月）；虽然疗效差强人意，但医生和患者都别无选择。 而在这些年间，多个靶向/免疫药物横空出世，仑伐替尼、仑伐+PD-1的王炸组合、国产药多纳非尼和T+A组合，在有效率、无进展生存期、总生存期等指标上纷纷超越索拉非尼。 更多的药物的联合数据出炉，不断刷新着患者的最长生存期，我们的癌症治疗“天花板”越来越高。 最近，又一项肝癌新药TPST-1120横空出世，完美诠释了抗癌新药+免疫治疗+血管抑制剂“三联豪华方案”在肝癌治疗中的优秀疗效。 横空出世！肝癌新药TPST-1120登场 此次我们要给大家科普的新药叫做TPST-1120。 TPST-1120是一种作用于PPARα靶点的拮抗剂。药理机制实质上较为复杂：PPARα的全称叫做过氧化物酶体增殖物激活受体α，在很多癌症中都有高表达，尤其在消化系统癌症中较多（以肝细胞癌和胆管癌为代表）。 通过TPST-1120对PPARα靶点的拮抗作用，这款肝癌新药具备直接杀灭肿瘤细胞的双重作用机制，一是可以直接靶向癌细胞PPARα通路，实现对病灶的直接杀伤。而另一方面，它可以诱导肿瘤特异性免疫，优化利于免疫治疗的肿瘤微环境（TME）。 药理机制领先，带来的是临床效果的优异。 近期，TPST-1120的研发公司Tempest公布了一项早期临床数据，展示了TPST-1120在肝癌患者中的优异数据： 通过TPST-1120与阿替利珠单抗（Tecentriq）+贝伐珠单抗（Avastin）的联合方案，对肝癌一线治疗的患者展现出了优异的临床数据。 TPST-1120联合治疗方案：肝癌患者ORR提升达74.4%！ 本次临床研究中，纳入临床的患者标准为年满18岁，并且患有未接受过全身治疗的肝细胞癌（即一线治疗）。临床实验纳入患者的范围包括欧美在内的全球共25个地区，共70位肝癌患者纳入TPST-1120+阿替利珠单抗（Tecentriq）+贝伐珠单抗（Avastin）的临床实验。临床分实验组和同期对照组，参与临床的患者接受了TPST-1120联合治疗或阿替利珠单抗和贝伐珠单抗的标准治疗方案。 在TPST-1120一线治疗肝癌的联合方案中，未经证实ORR达到了30%，与临床对照组的OOR 17.2%相比，ORR提升达到了74.4%。 在经证实的数据中，TPST-1120三联治疗组ORR为17.5%，与对照组经证实的ORR 10.3%相比，相对提升了69.9%。 截至临床数据公布时间，TPST-1120三联治疗组中仍有47.5%的患者仍在接受治疗，对照组由23.3%的患者仍在接受治疗。同时，安全性方面，TPST-1120三联治疗临床数据与对照方案一致，并未观察到明确的副作用增加。 除了此次临床以外，在既往的临床中，TPST-1120还进行了与PD-1抑制剂O药的联合治疗，ORR达到38%。 如此优异的数据，在PD-1抑制剂后是难得的一款新药，并且取得了如此优异的临床数据，确实非常不容易。当然，它目前仍处于临床试验的前期，希望它能顺利走完临床过程，造福广大肝癌患者！  

这几天，全球顶尖的欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会正在召开，众多癌症前沿进展都在陆续公布。这其中，对肝癌患者来说，又有一个好消息： 百济神州公布重磅临床数据，替雷利珠单抗单药一线治疗晚期肝细胞癌，对比索拉非尼，不仅在总生存期(OS)上取得突破，同时客观缓解率达提高近3倍，完全缓解率提高近10倍，3级以上治疗相关不良反应下降58%！   更值得一提的是，这是目前PD-1单抗单药一线治疗晚期肝癌，唯一取得阳性结果的全球III期临床研究。此前，进口PD-1也做过类似的研究却折戟沉沙，但替雷利珠单抗做到了，无疑再次验证了替雷利珠单抗强效和安全的优势，也为肝癌患者如何选择PD-1药物提供了的一个新的参考。   目前，国内已经有十几种PD-1/PD-L1药物了，多到大部分专家都不一定说得全名字，不同药物的适应症也不尽相同，医保报销也不一样。对癌症患者来说，选择哪种PD-1/PD-L1药物也成了一门学问，大家都想用安全高效的抗癌药。 1 更强效 全球唯一成功的免疫单药三期临床试验 RATIONALE 301研究在全球入组674名患者，包括亚洲502名，美国及欧洲172名，旨在比较替雷利珠单抗和索拉非尼一线治疗不可切除HCC患者的有效性和安全性。简单来说就是免疫单药VS靶向单药的直接对比。 对于熟悉肝癌治疗的患友来说，这个试验设计并不陌生，毕竟之前已有多进口与国产PD-1药物前赴后继地进行过这样的头对头试验，但结果都不尽人意。可医学探索的世界，尤其需要【孤勇者】！面对之前“倒下”的前辈们，替雷利珠单抗此次表现可谓一骑绝尘！   其实，早在2021年6月，替雷利珠单抗就凭借RATIONALE 208获批用于经过一种全身治疗的肝细胞癌（HCC）患者的治疗。其中二线治疗中位OS达13.8个月，之前接受过索拉非尼或仑伐替尼治疗的患者，中位OS达14.5个月。   从RATIONALE 208到301，替雷利珠单抗是唯一凭借全球多中心临床研究，验证单药治疗不可切除肝细胞癌全线获益的PD-1单抗，实现了肝癌免疫单药的”大满贯“。   2 更安全 结构优化，肝癌联合治疗首选   目前，在晚期肝癌治疗中，免疫+靶向的治疗组合已成为主流，一方面靶向治疗可以直接杀死肿瘤细胞，见效快；而免疫治疗通过调动免疫系统杀死肿瘤细胞，疗效更持久。因此，免疫+靶向的组合可以实现“有效率高+疗效更持久”的效果，但同时使用两种治疗药物，患者的身体也在经受药物安全性的严峻挑战，副作用问题不容忽视。   同时，肝脏内有大量的巨噬细胞参与人体的免疫反应，巨噬细胞通过释放各种炎症介质，清除肝脏部位的细菌、病毒等。在我国，约80%肝癌患者都有乙肝病毒（HBV）感染，这类患者的肝脏中有更多的M2型巨噬细胞。   M2型巨噬细胞在某种程度上会影响PD-1药物的疗效。由于传统PD-1抗体因结构原因，更容易与巨噬细胞结合，导致受到PD-1抗体激活的T细胞再次被巨噬细胞吞噬，抗肿瘤疗效减弱。   因此，肝癌患者在进行系统治疗时，药物选择更需谨慎，强效和安全两手都要抓。   很多患者都已经知道，替雷利珠单抗通过结构优化，去除了与巨噬细胞的结合力，有效避免T细胞消耗，同时也避免了由此引发的相关不良反应。   在药物机制上，替雷利珠单抗在肝癌中有潜力达到更好的疗效和安全性。在临床试验数据上，替雷利珠单抗也当仁不让，在RATIONALE 208研究中，≥3级TRAE（治疗相关不良反应）发生率仅为14.5%，低于其他PD-1单抗；RATIONALE 301研究中，相比索拉非尼，≥3级TRAE下降58%！ 3 更高可及性 人人用得起 肿瘤治疗药物，能不能医保报销，往往是患者考虑能否用药的决定性参考依据。 目前在肝癌领域，替雷利珠单抗二线治疗晚期肝癌已纳入医保，且是所有PD-1药物中，唯一不限定过往治疗方案，均可报销的PD-1单抗。 根据2022年的新版医保目录，替雷利珠单抗（百泽安®）以乙类药品纳入国家医保，价格调整为1450元/100mg。按照医保乙类药品报销70%计算（各地报销比例有所不同，具体请参考当地医保政策），医保支付后，每支替雷利珠单抗不到450元，全年治疗仅需约14790元。 同时，因为和其他同类产品相比，替雷利珠单抗≥3级治疗相关不良事件发生率最低，也将大幅度减少患者因用药后的不良反应所额外支出的医药费。 目前，替雷利珠单抗已有9项获批适应症，其中5项适应症已纳入国家医保目录，具体适应症详情可参照这里：替雷利珠单抗医保价格公布，降价33%，多个重点癌种全覆盖！领跑国内各大PD-1药物，真正实现让符合适应症的患者们“人人都用得起好药”的目标。 4 国药之光 好药走出国门 凭借其在多个瘤种具备丰富、充分的循证医学证据，替雷利珠单抗已获得多部国内权威指南/共识推荐应用。 已获批的9项适应症覆盖了经典型霍奇金淋巴瘤、尿路上皮癌、鳞状非小细胞肺癌、非鳞状非小细胞肺癌、肝细胞癌、MSI-H/dMMR成人晚期实体瘤、食管鳞状细胞癌、鼻咽癌；新增一线胃癌和一线食管鳞癌的2项适应症也已申报上市。   放眼全球，替雷利珠单抗也在美国FDA申请了食管鳞状细胞癌、欧洲EMA非小细胞肺癌以及食管鳞状细胞癌的新药上市申请，书写着好药不止造福国内，也在走出国门的豪状诗篇！ 在国内，抗肿瘤药物领域长久以来都在追赶【进口药】，【进口药】的疗效和安全性也是我们努力学习的标杆，但今天，客观清晰的临床数据证明，我们也可以！未来我们也期待有更多优秀的药物面世，让肿瘤患者的【高质量生存和长久生命延续】不再是梦！  

引言： 6月25日，“双达方案「达伯舒®（信迪利单抗）联合达攸同®（贝伐珠单抗）」”正式获国家药品监督管理局（NMPA）批准用于不可切除或转移性肝癌一线治疗，为中国肝癌患者增添了一线治疗选择，带来新希望! 此次获批基于的是全球首个达到主要研究终点的PD-1联合疗法一线治疗晚期肝癌的III期研究（ORIENT-32）。研究数据表明，该方案显著延长了无进展生存期和总生存期，或将成为可用于肝癌治疗全程的PD-1联合方案。     01 早诊难、进展快、预后差，一线治疗获益有限，五年生存率不足14% 晚期肝癌在我国是一个沉重的话题——发病率高、死亡率高，全球每年55%的新发和约半数的死亡肝癌病例都在中国。更令人揪心的是，我国肝癌患者大部分属于病毒源性肝癌，都存在基础肝病，肿瘤治疗更让一个家庭“雪上加霜”；急需有效、安全的一线治疗方案为这些患者带去生存希望。 晚期肝癌治疗难，主要原因在于： ○ 发现晚，不可手术，难以根治：众所周知，外科手术在肝癌诊疗中的地位非常重要，是有效安全的治疗手段。但由于肝癌起病隐匿，早期无特异性症状，很难发现；大多数患者首次诊断时已属中晚期，失去根治性手术治疗机会。而即便是接受了手术的患者，5年内复发转移率仍高达60%到70%。 ○ 一线治疗方案进展慢，生存期短、生存率低：不能手术，患者就只能接受肝动脉化疗栓塞（TACE），化疗或靶向治疗（索拉非尼等小分子TKI）。然而，即使是目前常用的靶向治疗方案，也存在进展ORR低、易耐药等问题，疗效很容易达到瓶颈。 ○ 一线治疗获益有限，晚期肝癌患者的长期生存一直没有突破，平均存活期只有半年左右，五年生存率不足14%。 近年，免疫时代的到来为晚期肝癌治疗带来了新思路。但免疫单药的尝试，如CheckMate 459、KEYNOTE-240都未达到预设终点。单药疗效似乎有限，联合方案是否可行？ 此次，信迪利单抗联合贝伐珠单抗的“双达方案”的获批，真切的让晚期肝癌患者看到了生存希望！   02 免疫联合抗血管生成治疗方案数据结果超越过往单药研究，延长患者生存时间 单药疗效有限，联合方案的探索成了近年来的重点。国内外多项免疫双联合、或是近期大热的免疫联合抗血管生成治疗研究，包括CheckMate 040、IMbrave150、ORIENT-32等，在肝癌患者群里的数据都优于放化疗或靶向单药。 以此次获批的“双达方案”来说，信迪利单抗联合贝伐珠单抗的ORIENT-32临床研究是全球首个达到主要研究终点的PD-1联合疗法的随机开放性对照研究。其数据令人振奋——死亡风险显著降低43%；疾病进展风险显著降低44%。这样的无进展生存期和总生存期都有显著延长的结果，在过往的单药研究中没有看到过，在放化疗时代更是不可想象的。 同时，“双达方案”研究也是首个仅有中国人群入组的III期研究；入组患者中乙肝相关肝癌、接受过肝动脉化疗栓塞治疗的患者占绝大多数，更符合中国患者特征，对中国肝癌患者的临床治疗更具参考价值，将来一定会使更多的中国患者获益。   03 免疫联合抗血管生成不仅改善了疗效，安全性也更好，提升了患者的生活质量 免疫联合抗血管生成的治疗方案不仅有效、安全性也好。“双达方案”的不良反应与过往报道的生物类似药研究结果一致，三到四级的治疗相关不良反应发生率和靶向药类似，方案耐受性良好；对比其他免疫联合方案，三到四级的级发生率更低，安全性更好。病灶缩小，患者还有可能降期进行手术切除，带来更多生存希望。   前面说到，很多中国的肝癌患者都有长期肝病，身心负担本来就重，如果治疗方案再给他们带来更多的痛苦，患者和他们的家庭都难以承受。但是，“双达方案”具有较低的副反应，安全性可控，这一点对于需要长期用药的肝癌患者和他们的家庭来说，特别关键。   04 全球权威诊疗指南推荐，免疫联合方案或将用于肝癌治疗全程   对于肝癌这种恶性度较高、生存期较短的肿瘤，患者获得长生存的机会可能只有一次，一线治疗方案的选择至关重要！从现有临床数据看，免疫联合抗血管生成有效、安全，可以为患者带来显著的生存获益，而信迪利单抗联合贝伐珠单抗的“双达方案”是目前全球唯一获批的免疫联合抗血管一线治疗方案。 值得一提的是，“双达方案”用于晚期肝癌的一线治疗，不仅得到有“全球肝癌临床治疗金标准”之称的美国国家综合癌症网络（NCCN）指南的优先推荐；更有针对中国患者的《CSCO免疫检查点抑制剂临床应用指南》及抗癌协会的《肝癌多学科综合治疗专家共识》的双重推荐。 今年发布的《肝癌转化治疗中国专家共识（2021版）》中提及：以免疫联合方案包括信迪利单抗联合方案的术前转化治疗可以使患者肿瘤降期，重新获得手术的机会。对于肝癌术后复发风险高的患者，可以考虑辅助治疗方案，目前免疫联合用于术后辅助的研究也在积极探索中。也就是说，免疫联合方案获奖者覆盖肝癌治疗全程，能让更多肝癌患者获益！ 双达方案（信迪利单抗联合贝伐珠单抗） “双达方案”中的达伯舒®（信迪利单抗）是信达生物和礼来制药联合开发的国内唯一一款合资PD-1，品质有保证，目前在国内已有霍奇金淋巴瘤、非鳞状肺癌一线治疗以及鳞状肺癌一线治疗的三项适应证获批。而另一个抗血管生成药是信达生物的原研药达攸同®（贝伐珠单抗），自上市以来，全球已获批用于治疗包括非小细胞肺癌、转移性结直肠癌、胶质母细胞瘤、肾细胞癌、宫颈癌、卵巢癌、输卵管癌、腹膜癌等多个实体瘤。 那么它们的价格怎么样呢？对于这个肝癌患者和家庭尤为关注的问题，小编特别进行了了解：信迪利单抗是全国首个、也是2019年唯一一个进入国家医保目录的PD-1抑制剂。为提高治疗的可及性，让更多的患者能够用得起高质量生物药，2021年1月，“舒心可依”患者救助项目推出，信迪利单抗全程治疗费用大幅降至3.98万元，很大程度上减轻了患者用药经济负担，让更多肝癌患者受益。 结  语 虽然肝癌凶险，但以樊嘉院士领头的国内权威肝癌专家响应《2030健康中国》的号召，力争在10年内使肝癌5年生存率提高到30%。肝癌的防治需要多方合作，从政府、医务人员、预防人员到患者，都要对肝癌防治有充分的理解和认识，共同推动我国肝癌防治。 我们看到，无论是在生存时间还是生存质量方面，肝癌患者的治疗现状都在变得越来越好；在医保和救助项目的加持下，也让好药不贵的愿望逐渐变成现实。相信未来，免疫联合的新型治疗方案会让更多肝癌患者受益，国内肝癌防治水平将不断提升，更多肝癌患者将实现长期生存。   *微信搜索“舒心可依”，了解更多信迪利单抗救助项目内容。