肝移植

  一篇发表在American Journal of Roentgenology杂志上的研究发现，比起使用率最高的TACE，患者肝移植（LT）前接受热消融或TARE（经动脉放射性栓塞）与CPN（完全病理坏死）的可能性更高相关。   对于接受肝移植患者TACE使用率更高 肝细胞癌（HCC）是LT的第三大常见适应症。多种局部治疗（LRTs）用于等待移植的HCC患者。LRT治疗HCC疗效的一个标志是CPN，被美国国家癌症研究所定义为“在放疗或化疗治疗后的手术或活检中切除的组织样本中缺乏所有癌症迹象”。一项研究发现，与无CPN患者相比，HCC放疗后的CPN患者，5年复发风险较低（2% vs 18%），5年无复发（73% vs 56%）和疾病特异性（99% vs 86%）生存率[3]更好。 历史证据表明，热消融治疗可实现早期HCC的高CPN率。然而，多中心研究表明，比起消融术HCC治疗更倾向于TACE，TACE的中心特异性使用率为53-80%，消融为13-21%。TACE比消融的更高利用率可能导致不同中心CPN的不同发生率。该研究的目的是确定患者、HCC和移植中心特征与CPN率相关，基于一个大样本的肝移植后HCC测量≤3cm的患者。 患者和HCC特征与CPN的关系 在研究期间，6265例小于3 cm的HCC行LRT后再行LT的患者中，69.5%(4352例)行TACE, 19.4%(1217例)行热消融，11.1%(696例)行TARE。在外植体评估中，23.5%(1475/6265)的hcc达到了CPN。 与无CPN患者相比，CPN患者更常见为女性(27.1% vs 23.1%， p=.001)，在LT等待名单上花费更多时间(9.4个月vs 8.7个月，p=.002)， AFP中位数较低(6.0 ng/mL vs 7.0 ng/L, p<.001)， LRT时MELD评分中位数较低(10.0vs 11.0, p<.001)。与无CPN的患者相比，CPN患者发生单个HCC的可能性也更大(80.0% vs 68.2%， p<.001)，最大HCC的中位尺寸更小(1.0cm vs 1.3 cm, p<.001)，总体HCC尺寸更小(1.0cm vs 1.3 cm, p<.001)。CPN患者经TACE行LRT占54.6%，热消融占29.6%，TARE占15.9%，而无CPN患者经TACE行LRT占74.1%，热消融占16.3%，TARE占9.6% (p<.001)。TACE患者的CPN率为18.5%(805/4352)，热消融患者为35.8% (436/1217)，TARE患者为33.6%(234/696)。 当将单个移植中心作为随机因素时，预测CPN的多变量回归模型的结果如下表所示。外植体评估中较低CPN可能性的显著独立预测因素包括LRT中较高的MELD评分(OR: 0.97, 95% CI: 0.96-0.98;p<.001)， AFP水平较高(OR: 0.82, 95% CI: […]

虽然免疫检查点抑制剂在肝癌治疗领域有了如此大的突破，但出于对安全性的考虑或潜在有效性的不足，一些患者可能不是免疫治疗的理想适用者。

药物性肝损伤是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂以及传统中药、天然药、保健品、膳食补充剂及其代谢产物乃至辅料等所诱发的肝损伤，亦称药物性肝病。

乙肝、丙肝等肝炎病毒慢性感染，大量食用含有黄曲霉素的食物，酗酒导致的脂肪肝和肝硬化——这一系列以及其他未知的因素，导致中国成为了肝癌大国。   据不完全统计，全世界一半的肝癌患者，在中国；而且，大多数肝癌患者，确诊的时候已经是失去根治性手术的中晚期。   中晚期肝癌的治疗，以介入、射频消融、微波消融、放疗、粒子植入等局部微创治疗，联合全身药物治疗为主。全身药物治疗方面，最近几年内取得了长足的进步。   十多年前，肝癌的药物治疗只有索拉非尼一个靶向药，被证实是真实有效的治疗药物。最近几年，PD-1抗体、PD-L1抗体、仑伐替尼、卡博替尼、瑞戈非尼、雷莫芦单抗等药物轮番上市，改写了中晚期肝癌药物治疗的指南。   同时PD-1抑制剂联合靶向药，成为全新的首选治疗，比如PD-L1抗体T药联合贝伐单抗，已经获得欧美国家药监局的正式认可，这样一个强强联合的组合拳疗法，可以让中晚期肝癌的中位总生存期突破1年，并让一部分患者获得长期生存、临床治愈的可能。   不过，谈到治愈，对于肝癌而言，最可靠、最高效的方式，还是根治性手术和肝脏移植。   但是肝脏移植，不是对任何病友都合适的。   举一个极端的案例：已经有肝脏之外的地方，发生了转移，那么哪怕把整个肝脏切掉，移植一个正常的肝脏，那么也是于事无补，因为远处的转移病灶还在，移植上去的肝脏很快就会重新长癌；况且，肝脏移植需要配型、价格不菲且移植后需要长期使用抗排异的药物。   因此，全世界对肝脏移植手术，都有严格的标准，符合标准的病友，才有机会接受肝移植、并且有较大的机会从肝移植中获得临床治愈的潜能。   肝移植，最通用的标准是“米兰标准”：只有单个病灶，直径不超过5cm；或者，肝脏内有2个病灶，但是直径都不超过3cm；同时，还需要满足没有大血管侵犯、没有肝脏之外的转移灶。   符合米兰标准的肝癌病人，其实绝大多数都是早期肝癌，做了肝移植手术后，5年生存率高达75%以上。   但是，符合米兰标准的病友太少了，大多数病友疾病都已经不是早期，确诊的时候不符合这个标准了。那么，有没有办法通过前期的治疗，让肿瘤缩小、减少，从而符合米兰标准呢？这类通过前期的综合治疗，让肿瘤降期符合米兰标准的病人，是否适合接受肝脏移植呢？   近期《柳叶刀.肿瘤学》公布了一项重磅研究成果。   从2011年3月到2015年3月，意大利的9家顶尖肝癌中心一共招募了74名处于中期的肝癌患者，这些患者一开始肿瘤都不符合米兰标准，无法接受肝脏移植，但是这些患者尚无脉管侵犯也没有肝脏以外的转移灶。   这些患者，先接受积极的综合治疗，包括手术、介入、消融、粒子植入以及索拉菲尼治疗，将肝脏内的肿瘤大小缩小、个数减少，并且疗效至少维持3个月以上，然后重新复查MRI等影像学，重新判断肿瘤是否符合米兰标准。   然后对其中经过积极治疗后有幸符合米兰标准的患者，1:1分组，实验组接受肝脏移植，对照组继续接受传统的、不包括肝脏移植在内的综合治疗。   74名患者入组，在第一阶段的降期治疗过程中，13人治疗无效，出现了疾病进展，更不符合米兰标准了；3人由于并发症等原因，不适合接受肝脏移植；2人临时退出了临床试验；2人死亡。   剩下来54名患者，经过积极的降期治疗，成功转化为符合米兰标准的“早期肝癌”，接下来就和每个患者去谈第二阶段临床试验的事，结果只有45人愿意参与随机分组：23名患者分到了肝脏移植组（21人顺利接受了肝移植，另外2人因故又临时退出）；22名患者分到传统治疗组。两组基线特征、疾病严重程度基本均衡。   中位随访71个月（接近6年），两组的生存数据出炉： 两组5年无疾病复发进展的概率分别是76.8%和18.3%——言外之意，接受了肝脏移植的患者，有超过75%的病人，5年后肿瘤没有复发进展，一直都是无瘤状态。 两组5年生存率分别是77.5%和31.2%。 接受肝脏移植这一组，生存率和临床治愈率均大幅度提高。 尽管这只是一个小规模的2期临床试验，但是结果非常震撼，也给广大一开始不适合肝脏移植、但病情相对局限的肝癌患者，带去了生的希望：经过积极的综合治疗，让肿瘤缩小、减少，从而符合肝移植的标准，积极接受肝移植，从而获得临床治愈、长期生存的机会。 毕竟只要有机会接受肝移植，5年的无瘤生存率都可以超过75%！ 参考文献： [1]. Livertransplantation in hepatocellular carcinoma after tumour downstaging (XXL): arandomised, controlled, phase […]

PD-1/PD-L1抗体对大部分实体瘤的有效率在20%-40%，那剩下的一小部分呢？ 对于经历过各种治疗都失败的霍奇金淋巴瘤患者来说，PD-1抗体是个不错的选择，临床试验显示PD-1抗体对霍奇金淋巴瘤的有效率接近90%。说的直接一些：菠菜貌似没有见过使用PD-1抗体无效的霍奇金的患者，但是不是每位患者都能达到CR的效果。 不过，有一部分肿瘤对PD-1抗体治疗可能真的不敏感，今天菠菜位为大家盘点一下。提醒：这些盘点仅仅是基于目前有限的数据，疗效不是很好；我们倒是希望PD-1抗体可以解决所有患者的问题，但这是不可能的。 1、多发性骨髓瘤 请看下面的临床数据，标红的是27多发性骨髓瘤的患者，没有一位患者的肿瘤缩小达到30%。不过，肿瘤稳定不进展的比例是67%。 2、葡萄膜黑色素瘤 2016年ASCO年会公布了一个针对葡萄膜黑色素瘤的回顾性研究结果：58位葡萄膜黑色素瘤患者接受PD-1抗体Keytruda或者PD-L1抗体治疗，只有2位患者肿瘤缩小30%，有效率3%；4位患者肿瘤维持六个月不长大，病情稳定的比例7%。(Abstract Number: 9507) 另外，咚咚的粉丝中包括一些葡萄膜黑色素瘤的患者，数据的反馈也很差：几乎都没有效果。 跟皮肤黑色素瘤相比，葡萄膜黑色素瘤有着特殊的分子病理特征和临床特征，包括低突变频率、罕见BRAFV600突变和NRAS突变，容易肝转移。低突变频率可能是导致PD-1抗体无效的原因。 3、非MSI-H的结直肠癌 2015年ASCO会议公布了默沙东的一项临床试验，用来评估MSI-H在肠癌和其他癌症中作PD-1抗体使用效果的预测指标，发现MSI-H是肠癌患者使用PD-1抗体的重要指标，MSI-H的检测是使用Promega的检测试剂盒。 该临床试验招募了48位患者，包括肠癌和其它癌症，分成了三组： A组是13位MSI-H的肠癌患者，有效率是62%； B组是25位非MSI-H的肠癌患者，有效率是0； C组是MSI-H的其他癌症患者，有效率是60%。 2015年ESMO公布了默沙东的PD-1抗体针对PD-L1阳性的结直肠癌的数据，招募了23名PD-L1阳性的肠癌患者，只有一位有效，有效率4.3%，所以PD-L1可能不是肠癌患者使用PD-1抗体的获益指标。最后研究人员对这位有效的患者进行了分析，发现他居然也是MSI-H表型。 再次提醒：肠癌患者使用PD-1抗体之前建议检查MSI-H。如果是非MSI-H的患者，使用PD-1抗体有效的可能性不大。另外，我们也私下调查过国内使用PD-1抗体的肠癌患者的情况，非MSI-H的患者效果不好。 4、移植患者 国内曾经有几位肝移植的患者尝试过PD-1抗体治疗，结果几乎都发生了排斥反应。肝移植的患者一定非常谨慎或者说最好不要使用PD-1抗体，早期患者有有血和生命的教训。 PD-1抗体还有很多的适应症等待临床数据。不过，我们更期待可以有一些好的预测指标能够更精准的找到受益患者，或者有一些指标精准的告诉患者PD-1无效的概率很大。这些指标对于患者尤其重要，不仅仅是经济，更多的是生命。

一、PD1抗体使用，安全第一 PD1抗体确实是很多患者的希望，国内部分患者使用也有很好的疗效。我们比较了日本和美国PD1临床对患者的要求，他们临床都比较谨慎；一位患者翻译了使用PD1引起肝炎副作用的处理方法；最后，我们总结了国内几位使用PD1患者的情况。我们提醒患者在使用PD1的过程中能够多注意一些可能的副作用，避免一些可以避免的事情发生。 1、日本和美国的PD-1临床对患者的要求患者在初次用药7日前检查结果应满足以下基准：白细胞数2000/mm³以上且中性粒细胞数1500/mm³以上；血小板数100000/ mm³以上；血红蛋白在9.0g/DL以上；AST（GOT）以及ALT(GPT)在设施正常值上限3.0倍以下；总胆红素在设施正常值上限2.0倍以下；肌酸酐在2.0mg/DL以下。另外，排除标准中明确规定了自身免疫病患者、移植患者和HBV/HCV检测阳性的患者不能入组。详情点击查看。仔细搜索clinictrial网站，MK-3475（Keytruda）的临床有100个，仔细看看这些临床的排除入组标准，很多都规定自身免疫病、间质性肺炎、长期服用免疫抑制剂、HBV/HCV感染和脑转的患者不能入组。比如一项Keytruda针对肉瘤患者的二期临床的排除入组标准中规定：活动性乙肝炎患者（乙肝表面抗原阳性）和丙肝患者；患有自身免疫病或者曾经患有自身免疫病或者患有需要类固醇或免疫抑制剂系统治疗的疾病的患者（感觉这里面包括了移植患者）；患有非感染引起的肺炎，需要口服或是静脉注射类固醇治疗的患者，还有间质性肺炎患者。详情点击查看。 2、摘自日本的opdivo使用指南10%以上的可能性会导致淋巴球减少症、白血球减少症、腹泻、疲劳、白斑、瘙痒症、皮肤色素减少。临床检查易发现血中CK、血中LDH、crp增加，噬酸细胞增加。1%~10%的可能性会导致中性粒细胞减少症、葡萄膜症、视力低下、便秘、口干、恶心、口腔炎症、倦怠感、末梢性浮肿、疼痛、发热、口渴、蜂巢炎、细菌性肺炎、牙周炎、高钙血症、低钙血症、高尿酸症、食欲减退、糖尿病、肌肉痉挛、四肢疼痛、味觉异常、末梢性神经刺、打嗝、猴头痛、口腔咽头痛、脱毛症、湿疹、皮脂缺乏性湿疹、斑状丘疹性皮疹、脂溢性皮炎、荨麻疹、中毒性皮疹等。 白细胞、粒细胞、血小板和血红蛋白反应血象；ALT、AST和胆红素反应患者的肝功能；肌酸酐是患者肾功能的指标。跟这些指标相对应的是临床研究发现使用PD1抗体之后容易发生的副作用是：白细胞减少、血小板减少；肝功能损伤；肾功能损伤。记得还有对甲状腺激素的检测。 所以，对于身体状况不是很好的患者，使用PD1之前最好慎重考虑一下可能的后果。国外报道的这些副作用都是在有临床试验筛选的情况下发生的，如果国内的患者盲试，出现意外的情况可能会增加，也就意味着副作用的概率会增加。 二、肝炎的处理办法之前我们总结过肺炎的处理方法，这个是Opdivo肝功能异常的处理方法，感谢某位患者的翻译，一位患者发给我们的这个。 1、肝移植患者使用PD1 患者男，肝移植。2015年1月17号使用PD1抗体（1月9号也使用E7080）；1月22号肝功和胆红素异常升高，怀疑是7080副作用，23号停掉；29号，肝功和胆红素继续飙升，细胞亚群检测CD4/CD8=3，确定会中轻度急排和胆道吻合口狭窄，保肝加FK治疗，直到2月13号出院也没降下来；2月16号ERBD术解决胆道问题，之后依然飙升；3月6号，肝穿刺确认依然是急排。然后大量激素冲击，指标开始下降，然后就是一直在对抗排斥以及随之而来的感染。下面这段话是经由家属同意发出来的对大家的警示： PD1引起急排、免疫性肝功能损伤，然后一直做保肝治疗，用了大量的激素冲击治疗以及使用了大量的免疫抑制剂，导致他的免疫力大幅度下降，在医院肺部感染导致间质性肺炎，差点要了他的命。而且大量的激素和免疫抑制剂的使用，导致肺部转移灶疯狂生长，现在已经满肺都是了，还经常咳嗽咳血。而他肝功能这么差，也不能进行任何抗肿瘤治疗，连用靶向药都不行，所以下面的路真的更艰难。一切只因为用了一次PD1，所以我奉劝大家一定要了解清楚，但是国内估计没有什么医生真正了解可不可用，包括香港，养和医院也有病人用了后出现严重副作用，而他们也无法应对。目前我了解的就是与癌共舞网上的“老公天天开心“他们在加拿大，去了西雅图癌症中心，那里从PD1临床开始就使用，到现在已经好几年了，有丰富的经验，用之前病人不同情况要如何调整到什么状态才可以用，可以避免出现什么情况，感觉人家是非常有经验，心里有数该如何用这个药的，而我们盲试风险真的很大！仅供大家参考！ 我们替这位患者祈福。如果有医生有好的意见或是建议也请联系我们，谢谢。 2、腹泻 患者女，宫颈癌。第二次用PD1后腹泻 水样便，没经验，用诺氟沙星+蒙脱石散+易蒙停+固肠止泻，大概五天，无效。之后地塞米松口服每日4.5毫克，两天好转。第三次用药后三四天又腹泻，直接用了地塞米松，一天，止住了。 3、低血钠 患者男，黑色素瘤。PD1使用之前，肝肾功能都正常，患者还能去香港看病。第一次使用之后2周到3周，一直低血钠，突然出问题，去世。 4、肝癌肺转效果不错 肝癌肺转，肺门处肿瘤，无法手术。4月17日 第一次用药，化验结果甲胎蛋白从278（4月15）-90（5月5日）-22（5月17日）。副作用主要是刚用完腿酸、乏力、 C反应蛋白高 。第一次用完后有甲减，第二次好多了。 5、肺癌骨转效果不错 患者男，肺腺癌，多处骨转移，39岁，180斤，用量每次Keytruda3瓶，一直在吃克唑替尼。2月28号第一次PD1，除了有点乏力，没啥副作用；3-21号，第二次使用，有点腹泻伴随肚子痛，吃了两颗克痢沙，乏力、头痛、四肢酸痛、胸闷，有几次呼吸稍微困难；4-13号，第三次PD1，副作用持续了两天:腹泻、乏力、皮疹、翻胃酸，第三天基本褪去；5月6号，第四次PD1，乏力、头痛、腹泻、失眠等副作用持续至少四天；5月14号，查了肝、胆、肾、心，全部正常。这位患者除了使用PD1之外，一直在使用克唑替尼，这样的效果到底是克唑替尼还是PD1的，我们也区分不清楚，供大家参考。 2014-11-20：开始吃克唑替尼 2014-12-25：CT显示胸腔积液少量，肿瘤缩小 2015-2-22：CT显示胸腔积液中量，其他没变化 2015-2-28：第一次使用PD1，联合克唑替尼，共四次，具体见上面 2015-5-16：CT胸腔积液少量，其他无变化。 据患者家属反映，自从使用了PD1之后患者的状态明显改善了许多，咳嗽和痰少了，人也有劲了，爬山喘的也少了，除了用了PD1有副作用那几天。肿瘤大小目前没有变化，可能的原因是时间还没有到。副作用能耐受，刚刚用的时候大一点，大概一周之后副作用全部消失和正常人一样。另外，解密一下患者家属的养生以及种种处理方式： 早上起床，静坐，吃饭，爬山，锻炼，玩到中午吃饭；休息下，睡醒了静坐，下午去足浴，回来吃饭。晚上家属还会给患者泡脚，用姜汁配合两茶壶水，先蒸，然后再泡，家属说能看到脚底板有黑的东西。每天晚上家属给患者按摩，肝经，胆经，肺经，膀胱经，患者感觉很舒服。 吃药比较少，坚持食补。吃挺多营养品，虫草，灵芝孢子油，海参，老鸭汤。失眠也不吃安眠药，家属按摩直到睡觉，按失眠穴。胃口不好，用土办法，黑枣炒盐（大概是这样）；便秘，吃南瓜汤香蕉啥的顺肠。家属坚定的认为患者放化疗和克唑替尼已经吃了很多药了，尽可能少吃药。 往医院跑的也比较少。检测的时候就去，检测完就直接回来，减少在医院的时间；去社区医院打PD1也是，打完1小时直接回来，还带着口罩。小编觉得这样能尽可能的减少感染。 6、肺鳞癌患者副作用很大，但是效果很好 患者肺鳞癌。使用PD1至少六次。使用时副作用很大，严重的乏力，上厕所都得人背着；咳痰，土黄，很黏的痰块；淋巴细胞降低。现在肿瘤大小缩小一半以上，可以下楼打麻将了。应该是国内较早使用PD1的患者。 7、后续 据患者反应还有一位小细胞癌的患者使用过PD1，效果不是很好，已经停用。还有一部分患者刚刚使用，我们还会做后续报导。