脂质合成亚型

在各种各样的癌症当中，乳腺癌属于靶向治疗方法多，成果比较丰硕的一种。HER2乳腺癌和激素受体阳性乳腺癌患者，都已经有多种靶向和内分泌治疗药物可选，但在乳腺癌中占到15-20%的三阴性乳腺癌，靶向治疗还真的办法不多。 顾名思义，所谓三阴性乳腺癌就是肿瘤的雌激素、孕激素、HER2三种受体全都是阴性，而这三种受体正是主要的治疗靶点。没有这些位点，传统靶向治疗就用不上，近几年来也只有免疫+化疗的联合治疗有所进展，但对患者生存期的延长比较有限。 怎么才能让三阴性乳腺癌的治疗更精准，效果更好呢？2020年11月复旦大学附属肿瘤医院团队在《细胞·代谢》（Cell Metabolism）上发表论文，提出从肿瘤的代谢特征角度，把三阴性乳腺癌进一步细分，划定出三种不同的代谢类型，从而评估患者的生存期和基因突变情况，并且对其中部分患者，有望选用合适的药物进行精准治疗[1]。     为了快速增加数量和侵袭，癌细胞经常会发生所谓的“代谢重编程”（MetabolicReprogramming），从而让自身能摄取更多的营养物质，这就使癌细胞和正常细胞有所不同，也成为能够被药物靶向的位点。但众所周知癌症有着异质性，在不同患者的肿瘤当中，癌细胞发生的代谢改变肯定也不一样，用一种药物套一类癌症，就有可能会失手。 复旦团队在本次研究中，分析了本院的465例三阴性乳腺癌数据库，包括基因和转录层面的数据，肿瘤代谢异常的特点，以及样本对应的患者生存期等资料，从而划分出了基于代谢特点的（MPS）三阴性乳腺癌三种亚型： 【1】MPS1，即脂质合成亚型，特点就是脂肪酸、胆固醇等脂质的代谢和合成在癌细胞中上调，占全部肿瘤的26.4%。 【2】MPS2，即糖酵解亚型，特点是癌细胞碳水化合物和核苷酸的代谢上调，占全部肿瘤的36.9%。 【3】MPS3，即混合亚型，兼具以上两种亚型的特点，占全部肿瘤的36.7%。 这三种亚型的三阴性乳腺癌，对应的患者特征和分子分型也不同，比如MPS1患者的年龄相对偏大，更有可能是腋窝淋巴结阳性，分子分型大多数是“管腔雄激素受体型”，而MPS2患者治疗后的无复发生存期（RFS）较短，肿瘤更容易复发，分子分型较多是“基底样免疫抑制型”。 图2.三种亚型肿瘤的RFS对比，MPS2型明显较差 也是由于这些差异，研究团队预测不同亚型的肿瘤，对靶向肿瘤代谢的一些新药敏感性也会不同，实验也证实MPS1型肿瘤对抑制脂质代谢的浅蓝菌素（cerulenin）等药物较为敏感，而MPS2型肿瘤对乳酸脱氢酶（LDH）抑制剂、草氨酸盐（oxamate）等抑制糖酵解的药物较敏感。把LDH抑制剂和PD-1抑制剂联合起来使用，更是在后续实验中实现了1+1>2的协同增效，显著提升了对MPS2型肿瘤的杀伤力。 图3.联合LDH抑制剂FX-11使用，使PD-1抑制剂敏感性增强，有效缩小了肿瘤（最右） 随着研究证据进一步完善，这种以肿瘤代谢细分癌症，指导精准治疗的策略，很有希望用到三阴性乳腺癌的临床实践当中，患者就能接受更加精准的治疗，已经获批用于三阴性乳腺癌的PD-1/L1抑制剂，也有望在代谢分型指引下，让更多的患者实现缓解，从而长期生存。 参考资料： [1]. Gong Y, Ji P, Yang Y S, et al. Metabolic-Pathway-Based Subtyping ofTriple-Negative Breast Cancer Reveals Potential Therapeutic Targets[J]. CellMetabolism, 2020.