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中国科学家把三阴性乳腺癌继续细分,为指引精准治疗铺路

作者:半夏|2021年01月07日| 浏览:996

在各种各样的癌症当中,乳腺癌属于靶向治疗方法多,成果比较丰硕的一种。HER2乳腺癌和激素受体阳性乳腺癌患者,都已经有多种靶向和内分泌治疗药物可选,但在乳腺癌中占到15-20%的三阴性乳腺癌,靶向治疗还真的办法不多。

顾名思义,所谓三阴性乳腺癌就是肿瘤的雌激素、孕激素、HER2三种受体全都是阴性,而这三种受体正是主要的治疗靶点。没有这些位点,传统靶向治疗就用不上,近几年来也只有免疫+化疗的联合治疗有所进展,但对患者生存期的延长比较有限。

怎么才能让三阴性乳腺癌的治疗更精准,效果更好呢?2020年11月复旦大学附属肿瘤医院团队在《细胞·代谢》(Cell Metabolism)上发表论文,提出从肿瘤的代谢特征角度,把三阴性乳腺癌进一步细分,划定出三种不同的代谢类型,从而评估患者的生存期和基因突变情况,并且对其中部分患者,有望选用合适的药物进行精准治疗[1]

 

 

为了快速增加数量和侵袭,癌细胞经常会发生所谓的“代谢重编程”(MetabolicReprogramming),从而让自身能摄取更多的营养物质,这就使癌细胞和正常细胞有所不同,也成为能够被药物靶向的位点。但众所周知癌症有着异质性,在不同患者的肿瘤当中,癌细胞发生的代谢改变肯定也不一样,用一种药物套一类癌症,就有可能会失手。

复旦团队在本次研究中,分析了本院的465例三阴性乳腺癌数据库,包括基因和转录层面的数据,肿瘤代谢异常的特点,以及样本对应的患者生存期等资料,从而划分出了基于代谢特点的(MPS)三阴性乳腺癌三种亚型:
【1】MPS1,即脂质合成亚型,特点就是脂肪酸、胆固醇等脂质的代谢和合成在癌细胞中上调,占全部肿瘤的26.4%。
【2】MPS2,即糖酵解亚型,特点是癌细胞碳水化合物和核苷酸的代谢上调,占全部肿瘤的36.9%。
【3】MPS3,即混合亚型,兼具以上两种亚型的特点,占全部肿瘤的36.7%。
这三种亚型的三阴性乳腺癌,对应的患者特征和分子分型也不同,比如MPS1患者的年龄相对偏大,更有可能是腋窝淋巴结阳性,分子分型大多数是“管腔雄激素受体型”,而MPS2患者治疗后的无复发生存期(RFS)较短,肿瘤更容易复发,分子分型较多是“基底样免疫抑制型”。

图2.三种亚型肿瘤的RFS对比,MPS2型明显较差
也是由于这些差异,研究团队预测不同亚型的肿瘤,对靶向肿瘤代谢的一些新药敏感性也会不同,实验也证实MPS1型肿瘤对抑制脂质代谢的浅蓝菌素(cerulenin)等药物较为敏感,而MPS2型肿瘤对乳酸脱氢酶(LDH)抑制剂、草氨酸盐(oxamate)等抑制糖酵解的药物较敏感。把LDH抑制剂和PD-1抑制剂联合起来使用,更是在后续实验中实现了1+1>2的协同增效,显著提升了对MPS2型肿瘤的杀伤力。

图3.联合LDH抑制剂FX-11使用,使PD-1抑制剂敏感性增强,有效缩小了肿瘤(最右)
随着研究证据进一步完善,这种以肿瘤代谢细分癌症,指导精准治疗的策略,很有希望用到三阴性乳腺癌的临床实践当中,患者就能接受更加精准的治疗,已经获批用于三阴性乳腺癌的PD-1/L1抑制剂,也有望在代谢分型指引下,让更多的患者实现缓解,从而长期生存。

参考资料:
[1]. Gong Y, Ji P, Yang Y S, et al. Metabolic-Pathway-Based Subtyping ofTriple-Negative Breast Cancer Reveals Potential Therapeutic Targets[J]. CellMetabolism, 2020.

 

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本文来源: 咚咚肿瘤科 由半夏 发表,转载请注明来源!如有侵权请联系删除
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