艾乐替尼

ALK靶向药物的选择：用的靶向药物越多，治疗效果越好

针对ALK-I1171S基因突变，布加替尼效果要更好

为了撑到科技真正杀灭癌症那天，再辛苦我也愿意尝试，并为之努力。

合并脑转移，尤其是脑膜转移的实体瘤患者，生存期极短。 这类患者挑选药物的关键参数有三个： 首先这个药物要能透过脑子，进入到病灶里，大分子单抗、一小部分特殊设计的小分子靶向药以及若干个化疗药，可以实现这一点； 其次，这个药物要能抗癌，有的药物虽然能进入脑子，但是不能对付病人所患的原发癌，那也是白搭； 最后，副作用要能承受，不少患者及一小部分医学界的专家都在尝试直接通过腰椎穿刺，往脑脊液里打药，但是这么做的风险是很大的，时不时出现严重的甚至致命性的副作用，奉劝各位病友三思而后行。 闲言少叙，今天分享一个利用小分子靶向药成功控制肉瘤脑转移、脑膜转移的正能量案例。这个案例近期发表在学术论文中，由美国佛罗里达州的Tarek M. Mekhail教授提供。 炎性肌纤维母细胞瘤，多数时候是一种良性疾病；但是，偶尔这种肿瘤也会恶变，全身到处转移，预后很差。一般这种到处转移、缺乏有效治疗手段、生存期又短的变种，也称为炎性肌纤维母细胞肉瘤。 然而，天无绝人之路。近期大量的研究发现，这种病人中一部分（30%-50%）患者携带有ALK基因激活突变，尤其是在肺癌中常见的ALK融合突变。因此，很多科学家都在尝试利用ALK抑制剂，治疗携带ALK突变的炎性肌纤维母细胞肉瘤。这里报道一例很特别的案例： 一个身体一直很健康的18岁姑娘，在2014年由于止痛药无法缓解的剧烈头痛就诊。医院查了脑部MRI，结果令人震惊：姑娘脑部有多发的肿瘤性占位，最大的有5厘米，大部分位于左侧的额叶。全身检查又发现，姑娘肺部有一个6厘米的占位，位于右肺中叶。因此，主管医生首先考虑是肺癌脑转移。 但是，从片子上看，实在是不太像是典型的肺腺癌、肺鳞癌或者小细胞肺癌之类的普通的肺癌——来者不善，因此医院安排了脑部手术，一来可以取得病理，更重要的是肿物切除以后可以减轻脑部的症状以及可能发生的脑疝之类的致命性的风险。 病理结果也是出‍人意料：ALK突变阳性的炎性肌纤维母细胞肉瘤！下图显示ALK染色阳性： 患者脑部手术后一个月，就出现了另一侧的脑转移。外国医生敢想敢干，竟然又安排了一次开颅手术+伽马刀治疗；然后才犹犹豫豫地开始吃起了第一代ALK抑制剂，克唑替尼。服药2个月后，肺部病灶缩小了50%，堪称神效；脑部病灶稳定。因此主管医生又安排了胸部手术，把肺原发灶给切了。术后恢复良好，这时候小姑娘体内已经没啥可见病灶了，因此她就继续吃着克唑替尼，回去上大学了。 3个月后，小姑娘脑部病灶复发进展（作为第一代靶向药，克唑替尼对于控制脑转移的能力就是很差的）。于是她开始吃最古老的第二代ALK抑制剂塞瑞替尼（即色瑞替尼），管用了8个月，脑部病灶又开始进展。患者再一次接受了伽马刀治疗。然后药物换成了比较新的第二代ALK抑制剂艾乐替尼，又管用了8个月。这一晃已经到了2016年1月了，姑娘的脑转移大爆发了，而且出现了脑膜转移、脊膜转移。而且脑部、脑膜以及脊髓膜，都是多发的，这一次真是凶多吉少了。 但是，ALK抑制剂不是还有好几个没试过么，怎么能轻言放弃。因此，主管医生又给病人吃了最新一代ALK抑制剂劳拉替尼。服药数周后，患者的症状明显缓解；服药3个月后，复查头部和脊髓的MRI，发现脑膜、脊髓膜上的转移灶完全消失了，脑实质内的病灶保持基本稳定。截止目前，患者依然存活，距离确诊肉瘤合并脑转移已经近3年。下图显示最新的复查结果：脑实质内的病灶基本稳定，而脑膜上的病灶已经完全消失。   参考文献： [1]Metastatic Anaplastic Lymphoma Kinase-1 (ALK-1)-Rearranged Inflammatory Myofibroblastic Sarcoma to the Brain with Leptomeningeal Involvement: Favorable Response to Serial ALK Inhibitors: A Case Report. Am J Case Rep, 2017; 18: 799-804

名称：Alecensa=alectinib=艾乐替尼 厂商：基因泰克（Genentech） 机理：ALK 适应症：用于治疗晚期ALK阳性且使用克唑替尼治疗后恶化或不对其耐受的非小细胞癌患者 临床：ALK阳性的克唑替尼耐药或治疗后进展的转移性非小细胞肺癌患者进行艾乐替尼治疗，客观有效率(ORR)55%，疾病稳定(SD)36%。脑转移的患者ORR52%，SD38%。 免责声明：所发布的有关商品的功效、用途和用法等信息，未经本平台核实。受众若要了解确切情况，请向该商品的生产商、经销商、原始信息发布者或医疗专业人士咨询。

导读Intro 新一代ALK抑制剂Lorlatinib公布重磅二期临床数据：一线使用，有效率高达90%；对于2-3种ALK抑制剂+化疗都耐药的多线治疗失败的患者，有效率依然有39%，大赞！ 得了癌症，都是不幸的：患者经常去医院，吃药打针很遭罪；家属忙前忙后，担惊受怕也很累…… 相比较而言，有靶向药吃的患者，是“幸运”的。不少靶向药的效果很好，副作用小，患者每天吃几粒药丸就好，跟正常人一样，还可以天天跳舞遛弯，家属也省心。 比如，对于全世界死亡率最高的肺癌患者来说：如果EGFR基因发生突变，可以用易瑞沙、特罗凯、凯美纳、吉泰瑞（2992）、泰瑞沙（9291）等药物，效果非常好。  另外，还有一小撮肺癌患者（占‍肺腺癌的5%）更幸运，他们有ALK基因融合，可以吃效果更好的靶向药： 有效率高：第一代ALK抑制剂克唑替尼的有效率达到了75%，新一代ALK抑制剂艾乐替尼的有效率高达82%，一不注意肿瘤就给“消失了”。详情参考： 绝处逢生！肺癌“旧”药帮我度过了七年 有效率82%，肺癌“新药”艾乐替尼完爆“老药”克唑替尼 肺癌重磅新药Brigatinib：肿瘤控制率86% 有效时间长：有的患者可以持续八年，几乎治愈了，详情参考： 基因中藏着钥匙：肺癌患者如何轻松度过8年？ 将肿瘤变成慢性病，或许从它开始——Alectinib 可用的药物多：目前，FDA已经批准克唑替尼、艾乐替尼、色瑞替尼和Brigatinib用于ALK患者，还有一批临床阶段的新药，比如X-396、TPX-0005和今天要介绍的Lorlatinib，效果也都很好。一代接一代，源源不断。 鉴于此，我们亲切的称ALK基因融合为肺癌的钻石突变，比中彩票都幸运。 更幸运的，在最近召开的世界肺癌大会上，一款全新的针对ALK患者的抗癌药——Lorlatinib公布重磅二期临床数据：针对不同类型的ALK患者，有效率最高达90%；更重要的是，对于三种ALK抑制剂都耐药的患者，Lorlatinib也有很好的效果；同时，Lorlatinib针对ROS1阳性的患者有效率也不错。 临床设计： 招募227位ALK阳性和47位ROS1阳性的非小细胞肺癌患者，使用Lorlatinib治疗，剂量100mg，每天一次。   临床数据： 对于30位初治的ALK阳性患者来说，一线直接使用Lorlatinib治疗：27位患者肿瘤明显缩小，有效率90%；2位患者肿瘤稳定不进展，疾病控制率97%；只有一位患者无效。具体的数据如下： 对于59位使用过克唑替尼或者克唑替尼+化疗的患者来说，Lorlatinib作为二线或者三线药物使用，有效率依然高达69%。具体如下： 对于使用过2-3种ALK抑制剂外加化疗的患者，Lorlatinib作为三线甚至五线药物使用，有效率依然有39%。具体如下：   副作用： 患者使用Lorlatinib后，最常见的副作用包括血液胆固醇和血脂升高，发生的比例分别为81%和60%。没有患者由于副作用死亡。   再次祝福ALK+的肺癌患者，或许，肿瘤成为慢性病，会先从这里开始！也希望其它靶点的靶向药有这样的好药，一代耐药换下一代，源源不断！ 参考文献： [1]WCLC 2017， Abstract OA.05.06 [2]Solomon, B.J., et al., First-line crizotinib versus chemotherapy in ALK-positive lung cancer. N Engl J Med, 2014. 371(23): p. 2167-77.

2017年6月6日发表的艾乐替尼和克唑替尼用于ALK阳性非小细胞肺癌患者一线治疗的头对头比较研究中，艾乐替尼全面碾压克唑替尼。详情回顾这篇文章：【ASCO 2017】ALK阳性：艾乐替尼和克唑替尼一线之争。   当我们还在讨论它们的一线之争时，NCCN指南在2017年6月22号已经火速更新，确立了艾乐替尼的一线地位。 对比2017年第六版NSCLC指南，第7版更新内容如下：  NSCL -20   在一线化疗之前发现ALK重排：新增艾乐替尼作为1类治疗推荐并优先选择。 在一线化疗期间发现ALK重排：完成既定化疗方案，包括维持治疗或者中断化疗，采用艾乐替尼或者克唑替尼或者色瑞替尼进行治疗。    NSCL -21   ALK重排阳性患者疾病进展后，对于无症状病灶、有症状的脑部或系统性孤立病灶，新增“继续艾乐替尼”的治疗推荐。  MS-1 基于更新内容的讨论部分 为NCCN闪电般更新点赞，对于癌症患者而言，疗效更好的药物获批，不仅能延长生存时间，也将点燃他们坚持下去的希望。 *福利：点击本链接即可获取最新的非小细胞肺癌2017年第7版NCCN指南！   海普洛斯是全球领先的精准医疗和基因大数据国家高新技术企业，公司聚焦先进的液体活检、基因测序、人工智能等技术和数据分析方法，为肿瘤的病前、病中、病后提供精准的全程管理方案。海普洛斯的愿景是让每一个生命健康120年！

导读INTRO ALK+的肺癌患者使用新药艾乐替尼比使用“旧药”克唑替尼好太多，无进展生存期25.7个月 VS 10.4个月，延长了足足15.3个月，大写的服！ 确诊肺癌之后，运气很重要。如果能有靶向药吃，是非常“幸运”的。相比于毒性比较大的化疗药物，不少靶向药的效果好，副作用小，每天吃几粒药丸就好，就跟正常人一样，挺好。 如果患者有EGFR突变，可以用易瑞沙/特罗凯和9291等靶向药，效果非常好。 如果有C-Met、ROS-1、RET等基因问题，也可以有不错的靶向药，比如克唑替尼和E7080等。 另外，还有一小撮患者（占肺腺癌的5%）更幸运，他们有ALK基因融合，可以吃效果更好的靶向药，有效率超高（超过70%），副作用不大，一不注意肿瘤就给“吃没了”。 按照之前的治疗指南：对于刚刚确诊为ALK融合的患者来说，最先使用的药物应该是克唑替尼，已经在国内上市，医院就可以买到，商品名赛可瑞。不过，根据最新的临床数据，这些新确诊的ALK融合的肺癌患者一线用药有了新选择——艾乐替尼（Alectinib）。 今天，权威医学杂志《新英格兰医学杂志》公布了一项重磅临床数据：对于新确诊的ALK融合的肺癌患者，使用艾乐替尼比使用克唑替尼的有效率高，副作用小。这个三期临床试验代号ALEX，是一个全球多中心的临床试验。 临床设计 招募303位初诊的ALK阳性非小肺癌患者：152位使用艾乐替尼，口服600mg，每天两次；151位使用克唑替尼，口服250mg，每天两次。 有效率 总体来看，艾乐替尼组的有效率是82.9%，包括4%的患者肿瘤完全消失；克唑替尼组的有效率75.5%，1%的患者肿瘤完全消失。如果只看有明确脑部病灶的患者，艾乐替尼的有效率81%（21位患者里面17位有效），克唑替尼组的有效率只有50%（22位患者里面11位有效）。最终比分2:0，艾乐替尼胜，尤其是对于脑转移的患者。具体数据如下： 无进展生存期 独立的评审委员会评估艾乐替尼组的无进展生存期是25.7个月，克唑替尼组只有10.4个月。艾乐替尼足足提高了15.3个月，完爆克唑替尼。具体数据如下： 脑部控制 用药一年之后，艾乐替尼组的脑部进展比例只有9.4%，而克唑替尼组高达41.4%。艾乐替尼又胜，脑转移是老药克唑替尼的硬伤，所有目前都在服用克唑替尼的ALK阳性的患者一定注意及时检测脑部情况。具体数据如下： 副作用 艾乐替尼组的患者发生3-5级副作用的比例是41%，而克唑替尼组的是50%。所以，艾乐替尼的副作用并不大。 除了这一项研究数据， JCO杂志在今年3月份公布了一个二期临床数据： ALK融合的患者一线使用艾乐替尼，60%的患者在三年内没有进展。 ——60%肺癌长期生存：第二代ALK抑制剂战绩辉煌！ 另外，今年5月份的时候，《柳叶刀》杂志公布了在日本进行的一个艾乐替尼 VS克唑替尼的三期临床试验J-Alex：艾乐替尼依然完爆克唑替尼，有效率92% VS 79%，无进展生存期 至少20个月 VS 10.2个月。不过，大家要注意，日本的临床艾乐替尼的剂量是300mg，而今天这个新的三期临床剂量是600mg，或许日本的这个剂量对中国的患者更有参考意义。 ——靶向药也分高下：艾乐替尼干趴老药，有效率超90%！ 所以，到目前为止，已经有两个三期临床试验证明艾乐替尼效果比克唑替尼效果好，副作用也不大，这是ALK+肺癌患者的新选择。 其实，FDA已经在上个月底批准了另外一个ALK抑制剂——色瑞替尼一线用于ALK+的肺癌患者的一线用药，三期临床数据显示：色瑞替尼的无进展生存期也高达16.6个月。另外，目前还有好几个其它的ALK抑制剂（Brigatinib,Lorlatinib和Ensartinib）一线PK克唑替尼的三期临床试验正在进行，在接下来的2-3年里，应该会有效果更好的药物出现。 再次祝福ALK阳性的肺癌患者，或许，肺癌成为慢性病，会先从这里开始！   • 最后，给肺癌患者来个福利 •    目前，针对非小细胞肺癌的临床试验正在进行，涉及的药物有PD-1抗体、EGFR T790M靶向药-AST2818和TCRT细胞治疗等，具体可以扫描上方的二维码填写调查问卷。   参考文献： [1]Solange Peters., et al., Alectinib versus Crizotinib in Untreated ALK-Positive Non–Small-Cell Lung Cancer. […]

作者：菠菜 三年的临床随访数据表明，肺癌新药Alectinib一线用于ALK融合的非小肺癌，六成患者一直没有进展！ 有些患者有EGFR突变，可以用易瑞沙、特罗凯和9291这些效果很好的靶向药，舒舒服服的过2年；对于有C-Met、ROS-1、RET等基因问题的患者，也可以有不错的靶向药，比如克唑替尼和E7080等。 不过，还有一小撮患者（占肺腺癌的3%-5%）更幸运，他们有ALK基因融合，可以有克唑替尼、色瑞替尼、艾乐替尼等神药可用，效果一个比一个好，很多患者可以很容易的实现无瘤状态，而且据说已经有第四代的ALK抑制剂在开发了，一代一代的吃下去，把肿瘤变成慢性病很不是梦。所以，我们亲切的称ALK基因融合为肺癌的钻石突变。 最近，权威杂志JCO发布了第二代ALK抑制剂艾乐替尼（又叫阿雷替尼，英文名Alectinib，代号CH5424802）的一个更新的一期临床数据，疗效非常的惊人。这是在日本进行的一个二期临床，代号AF-001JP，对国内患者很有参考价值[1]。 临床设计：招募46位3B-4期的ALK阳性的非小肺癌患者，之前没有使用过克唑替尼，直接口服300mg 艾乐替尼，每天两次。46位患者里面有14名脑转移的患者。 临床数据：经过三年的随访，46位患者中，还有28位患者肿瘤没有进展，其中25位还在吃Alectinib，中位无进展生存期还没有达到，漂亮的数据；对于14位脑转移的高危患者，还有6位患者依然健在，脑部和全身的肿瘤没有进展的迹象。 副作用：常见的副作用包括肝功能异常，味觉障碍，便秘等，三级副作用的比例27.6%，没有发生致命的副作用。 对于ALK融合的患者，克唑替尼是目前被FDA批准的一线治疗药物。不过克唑替尼的入脑能力不强，部分患者后期会出现脑部进展，还会出现一些耐药位点，比如L1196M突变等。以色瑞替尼、艾乐替尼为代表的二代ALK抑制剂可以很好的客服克唑替尼的这些缺点，都有比较强的入脑能力，而且针对部分克唑替尼耐药的患者依然有效，FDA已经批准这些药物上市，针对的是克唑替尼耐药的患者。 所以，对于有ALK融合的患者来说，按照克唑替尼-耐药-色瑞替尼/艾乐替尼-耐药-更新的药物，这样治疗下去，效果都不错。更重要的是，根据大型三期临床试验J-ALEX的临床试验结果，艾乐替尼一线用于ALK融合的非小肺癌的患者的临床数据比克唑替尼好很多，使疾病进展和死亡风险降低了66%。 所以，以后ALK突变的肺癌患者一线治疗会有新的选择。 我们更希望的是，以后所有的肿瘤患者都有钻石突变患者的运气，有这么多好药可以用。 参考文献： [1]Tamura, T., et al., Three-Year Follow-Up of an Alectinib Phase I/II Study in ALK-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer: AF-001JP. J Clin Oncol, 2017: p. JCO2016705749.