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全球首款口服SERD获批,晚期乳腺癌大杀器再添一员!| FDA速递

全球首款口服SERD获批,晚期乳腺癌大杀器再添一员!| FDA速递

乳腺癌内分泌治疗是激素受体阳性乳腺癌治疗的重要手段。HR+患者接受一线治疗(他莫昔芬TAM或者芳香化酶抑制剂AI)后出现耐药的原因主要是雌激素受体基因α(ESR1)突变。而无论ESR1突变状态如何,接受选择性雌激素受体降解剂(SERD)的患者都能获益。 2023年1月27日,FDA批准elacestrant(艾拉司群,Orserdu)用于既往接受过至少一线内分泌治疗后疾病进展的ER+、HER2-、ESR1突变的绝经后女性或成年男性晚期或转移性乳腺癌患者。FDA还批准了Guardant360 CDx检测作为辅助诊断设备,用于筛选接受艾拉司群治疗的乳腺癌患者。   这项批准是基于EMERALD (NCT03778931)试验,主要研究结果发表于JCO。 无惧突变与耐药, PFS显著延长! 01 EMERALD 研究(NCT03778931)是一项多中心、随机、开放标签、阳性对照III期临床试验,共纳入了478例ER+、HER2-晚期或转移性绝经后女性和男性患者,其中228例患者有ESR1突变。试验要求患者在既往接受过一线或二线内分泌治疗(包含CDK4/6抑制剂)后出现疾病进展。符合条件的患者最多接受过一线化疗。患者被随机分组(1∶1),分别接受艾拉司群 345 mg口服,每日1次(n=239)或研究者选择的内分泌治疗(n=239),包括氟维司群(n=166)或芳香化酶抑制剂(n=73)。试验根据ESR1突变状态(检出vs.未检出)、既往接受氟维司群治疗(是vs.否)和内脏转移(是vs.否)对进行分层。ESR1突变状态通过使用Guardant360 CDx检测法的ctDNA确定,并且仅限于配体结合域的ESR1错义突变。 主要疗效终点是无进展生存期(PFS)。在意向性治疗(ITT)人群和ESR1突变患者亚组中观察到PFS有显著统计学差异。 在228例(48%)有ESR1突变的患者中,elacestrant组和氟维司群或芳香化酶抑制剂组的中位PFS分别为3.8个月和1.9个月(HR=0.55 ,95% CI: 0.39-0.77,双侧p值=0.0005)。 对250例(52%)无ESR1突变患者的PFS进行的探索性分析显示,HR为0.86 (95% CI: 0.63-1.19),表明ITT人群的改善主要归因于ESR1突变人群的结果。 最常见的不良事件(≥10%)包括实验室指标异常,包括肌肉骨骼疼痛、恶心、胆固醇升高、AST升高、甘油三酯升高、疲劳、血红蛋白降低、呕吐、ALT升高、钠降低、肌酐升高、食欲下降、腹泻、头痛、便秘、腹痛、潮热和消化不良。 推荐的艾拉司群剂量为每日1次,随食物口服345 mg,直至疾病进展或出现不可接受的毒性。 这是目前在治疗ER+/HER2-晚期或转移性乳腺癌病患的关键临床试验中,首个获得积极顶线结果的口服SERD类药物。 且无论是总人群还是ESR1突变人群,艾拉司群均带来了统计学差异的PFS和死亡风险的下降,并表现良好的安全性和耐受性。 小爱解读 ER+/HER2-乳腺癌约占70%左右的总乳腺癌病患。这类乳腺癌病患在初期可以通过内分泌阻断疗法治疗,但随着疾病进展,肿瘤会对此疗法产生抗性,同时也会累积许多突变,造成治疗上的困难。ESR1突变是在晚期/转移性乳腺癌治疗后期所产生,最难以治疗的获得耐药性机制之一。 与现有标准治疗相比,艾拉司群对总体病患或肿瘤带有ESR1突变的病患而言,都显示了具统计意义上显著的疗效。艾拉司群将成为二线和三线治疗中重要的口服内分泌单药治疗药物。 且相较于注射剂型的SERD氟维司群,首个口服SERD艾拉司群的成功上市,带来的便捷性大大提升无疑使患者能更好地坚持治疗,获得更好的治疗效果和生活质量。 + + + +  关于艾拉司群 02   艾拉司群是首个可以口服的SERD药物,这种小分子通过与癌细胞表面的雌激素受体相结合,降低雌激素受体的稳定性,诱导它们被细胞正常的蛋白降解机制降解,从而降低雌激素受体水平,抑制癌细胞的生长。与抑制雌激素活性的调节剂不同,SERD理论上通过介导雌激素受体的降解,能够更为全面地抑制雌激素受体的功能,并且可能解决雌激素受体突变产生的耐药性。 早在2018 年,艾拉司群就获得了FDA的快速通道指定。2021年10月20日,艾拉司群针对ER+/HER2-晚期或转移性乳腺癌乳腺患者的的III期EMERALD研究获得了积极阳性结果。2022年8月12日,生物制药公司Menarini Group宣布FDA已接受其药物艾拉司群的新药申请,并获得优先审评资格。 尽管在2022年,许多制药公司在口服SERD靶向药研究上遇到了阻碍,但艾拉司群的成功获批给了大家一针强心剂,表明在ER+乳腺癌治疗领域,仍有新的有效靶向疗法的可能性。 期待有更多更具效果的口服SERD靶向药延续艾拉司群的“开门红”,造福乳腺癌患者~

玉米
口服化疗药即将到来!开启肿瘤药物给药方式新变革

口服化疗药即将到来!开启肿瘤药物给药方式新变革

能口服不注射,能肌注不静脉。热门药物口服剂型一直是药物研发的重点方向,抗肿瘤药物也不例外。9月14日,CDE官网显示,海和药物和大化制药合作开发的紫杉醇口服液的上市申请已获受理,适应症为二线治疗晚期胃癌。   Liporaxel是由DAEHWA Pharmaceuticals韩国大化公司与韩国科学技术研究所(KIST)共同开发的一种紫杉醇口服制剂,其中紫杉醇溶解于”DH-LASED”(DaeHwa–基于脂质的自乳化药物递送技术,是DAEHWAPharmaceutical Co.的一项专利技术)。 利用该技术,通过脂类递送活性成分紫杉醇,解决了造成紫杉醇口服生物利用度低的主要难点。DHP107已于2016年9月9日成功获得韩国食品与药品监督局(MFDS)的上市批准,适应症为晚期和转移性或局部复发性胃癌,是全球第一个开发成功并获批上市的口服紫杉醇产品。 海和生物于2017年9月获得该产品的中国大陆、台湾、香港及泰国权益,于2018年3月和7月先后递交胃癌注册临床试验申请和乳腺癌国际多中心III期临床试验申请,分别于7月和10月获得相关批件。 不止口服化疗药 还有口服SERD Elacestrant(艾拉司群)是Radius公司研发的一款口服选择性雌激素受体降解剂(SERD),曾在2018年获得了FDA授予的快速通道资格。2021年10月20日,Menarini /Radius Health宣布口服雌激素受体降解剂elacestrant针对ER+/HER2-晚期或转移性乳腺癌乳腺患者的的III期EMERALD研究获得了积极阳性结果! Elacestrant是首个可以口服的SERD药物,是一种小分子,它们通过与癌细胞表面的雌激素受体(ER)相结合,降低雌激素受体的稳定性,诱导它们被细胞正常的蛋白降解机制降解,从而降低雌激素受体水平,抑制癌细胞的生长。与抑制雌激素活性的调节剂不同,SERD理论上通过介导雌激素受体的降解,能够更为全面地抑制雌激素受体的功能,并且可能解决雌激素受体突变产生的耐药性。 Elacestrant目前正在评估其作为ER+/HER2-晚期乳腺癌患者每日一次口服治疗的潜在临床应用价值。基于之前EMERALD已完成的研究数据表明,Elacestrant以单药或与其他疗法联合使用在乳腺癌治疗领域存在较大发展潜力。 双抗也能皮下注射 靠谱么? amivantamab是FDA批准的首个EGFR/c-Met双抗药物,2020年7月,强生/杨森已经向CDE申请amivantamab静脉注射剂型,并在同年9月获得CDE授予的突破性疗法资格。这款EGFR/c-Met双抗药物,不但能治疗治疗EGFR难治突变20ins,在奥希替尼耐药后产生MET突变的患者中产生很好的疗效。6月21日,CDE官网显示,amivantamab皮下注射剂型在中国申报临床试验。相较于静脉注射,皮下注射给药更方便,能提高患者的依从性。 于2020年10月披露了一项amivantamab皮下注射剂型治疗晚期实体恶性肿瘤的I期临床研究(NCT04606381,PALOMA研究)。今年AACR大会上公布的I期的PALOMA研究结果显示,amivantamab皮下注射剂型的使用,具有很好的疗效和安全性。 皮下注射的PDL1 梦想照进现实 2021年11月25日,国家药品监督管理局(NMPA)批准了皮下注射PD-L1抗体恩沃利单抗(KN035)用于标准治疗失败的MSI-H/dMMR晚期结直肠癌、胃癌及其它实体瘤。目前,在中国获批上市的PD1/L1已经高达10余款,而恩沃利单抗是我国乃至世界首个可皮下注射的PD-L1。 恩沃利单抗是全球首个用于肿瘤免疫治疗的单域抗体,是全球第一款皮下注射PD-L1抑制剂。可在30秒内完成给药,能大幅节约了医患时间与医疗资源,提高患者依从性。与目前已经上市和在研的PD-(L)1抗体相比,它具有明显的差异化优势:安全性良好、可皮下注射、常温下稳定,可轻松完成给药过程,大大缩短给药时间,更好地改善患者生活品质,为实现将肿瘤作为慢性病长期管理的目标迈出了关键的一步。 皮下注射赫赛汀 给药仅需5分钟 2020年6月29日,FDA批准皮下注射剂Phesgo®上市。 Phesgo®是罗氏开发的一种皮下注射剂,将帕妥珠单抗(Pertuzumab)、曲妥珠单抗(Trastuzumab)和透明质酸酶(Hyaluronidase)以固定剂量组合的方式联合起来,在几分钟之内就能完成给药,大大缩短了患者接受治疗的时间,与标准的静脉输注帕妥珠+曲妥珠+化疗方案相比,不仅从5小时缩短成5分钟,而且操作简单,疫情期间患者不用去医院,由专业人士在家或治疗中心就能完成,可谓是肿瘤医学界的一项重大创新! 在 3 期随机 FeDeriCa 试验 (NCT03493854) 中,入组的500例患者均为局部晚期或炎性II-IIIC期的HER2阳性可手术的乳腺癌患者,将这些患者按1:1进行随机分组,给予静脉输注帕妥珠单抗(840mg负荷剂量,420mg维持剂量)+曲妥珠单抗(8 mg/kg负荷剂量,6 mg/kg维持剂量)或皮下注射剂Phesgo(1200 mg帕妥珠单抗加600 mg曲妥珠单抗负荷剂量15 mL,然后给予600 mg帕妥珠单抗加600 mg曲妥珠单抗维持剂量10 mL),均每3周给药一次与新辅助化疗一起使用。 结果显示:皮下注射治疗组患者和静脉输注治疗组患者的病理学完全缓解率几乎相同,分别为59.7%和59.5%。GMR的90%CI下限为1.14,大于预先规定的非劣效性界限,即血液中药物浓度相当,同时表现出类似的有效性。此外,Phesgo联合化疗与静脉注射曲妥珠、帕妥珠单抗和化疗的安全性相当,未发现新的安全信号,心脏毒性无显著差异。 总而言之,Phesgo与静脉注射曲妥珠、帕妥珠单抗疗效相当,安全性相似。但是与静脉输注帕妥珠+曲妥珠单抗相比,单次皮下注射Phesgo的给药速度要快90%以上,大大缩短了给药时间。 总之,肿瘤治疗中,提高药物疗效的同时,提高患者依从性、用药的便捷性与安全性也是重要的一环,给药方式的变革也会造福更多肿瘤患者。

半夏
更方便+更强效竟然真实存在?全球首款口服SERD对晚期乳癌PFS改善,显著强于标准内分泌疗法!

更方便+更强效竟然真实存在?全球首款口服SERD对晚期乳癌PFS改善,显著强于标准内分泌疗法!

在第39届年度迈阿密乳腺癌会议上,艾拉司群再度证明其实力!口服选择性雌激素受体降解剂(SERD),艾拉司群(elacestrant,RAD-1901)成为同类产品中第一个,证明对既往接受过CDK4 / 6抑制的雌激素受体(ER)阳性,HER2阴性转移性乳腺癌(mBC)患者的无进展生存期(PFS)具有统计学意义和临床意义改善的药物! 虽然内分泌治疗加 CDK4/6i 是用于治疗 ER 阳性、HER2 阴性 mBC 患者的主要一线治疗,但这些患者中的大多数最终由于治疗耐药性(包括 ESR1 突变的发展)而经历疾病进展。指南建议,当没有内脏危象或直到所有内分泌治疗方案用完,在化疗前使用序贯内分泌治疗。然而标准单药内分泌治疗在cdk 4/6i后的二线/三线治疗中的2个月中位PFS较差,这使得这部分患者对更好内分泌治疗的临床需求仍十分迫切。EMERALD试验应运而生。 01 PFS显著延长! 疾病进展或死亡风险下降30% EMERALD试验是一项III期随机、开放标签、对照研究,旨在评价艾拉司群在二线或三线以单药治疗ER +/HER2-晚期/转移性乳腺癌患者的疗效及安全性,探索患者以每日一次的口服用药治疗的可行性。 该研究共纳入466例既往接受过一线或二线内分泌治疗及使用过CDK4/6抑制剂的患者,其中包括220例(47%)ESR1突变的肿瘤患者。患者随机接受艾拉司群或研究者选择的内分泌药物治疗(包括氟维司群,阿那曲唑,来曲唑或依西美坦)。研究的主要终点是总体患者人群和ESR1突变患者的PFS。次要终点包括总生存期(OS)、客观缓解率(ORR)和持续缓解时间(DOR)。 研究结果显示:总人群中艾拉司群组与标准治疗组相比较,中位PFS 2.79月vs 1.91月,疾病进展或死亡风险下降30%(HR=0.697 [95% CI: 0.552~0.88];P=0.0018)。ESR1突变人群的艾拉司群组与标准治疗组相比较,中位PFS 3.78月vs 1.87月,疾病进展或死亡风险下降45%(HR=0.546 [95% CI:0.387~0.768];P=0.0005)。无论是总人群还是ESR1突变亚组人群均可延长患者PFS。 此外,与标准治疗组相比,艾拉司群组在6个月(34.3%对20.4%)和12个月(22.3%对9.4%)时观察到更高的PFS率。最终,试验的两个主要终点均到达,并发现在统计学上具有统计学意义,有利于艾拉司群组。 在安全性方面,艾拉司群表现出良好的耐受性和令人鼓舞的安全性。艾拉司群组与标准治疗组的主要(>10%)治疗相关的不良事件包括:恶心 (25.3% vs 8.7%), 呕吐(11% vs 2.6%)和乏力(11% vs 7.9%), 绝大部分不良反应为1或2级。导致艾拉司群组和标准治疗组停药的治疗相关不良事件(TRAEs)率分别为3.4% vs 0.9%。3级及以上的不良事件发生率分别为7.2%和3.1%,主要为恶心(2.1% vs 0.9%)。两组均无治疗相关的死亡事件发生。 以上研究结果表明,艾拉司群作为全球首个针对晚期ER+/HER2-晚期乳腺癌患者(包含ESR1突变患者)口服SERD药物,无论是总人群还是ESR1突变人群均具有统计学差异的PFS和死亡风险的下降,并表现良好的安全性和耐受性,有潜力成为ER+/HER2-晚期乳腺癌患者二线及以上内分泌治疗的新选择。虽然在OS方面没有报告统计学上的显着差异,但在两组中都显示出有利于艾拉司群组的明显趋势。OS分析的更新预计将在2022年底至2023年初之间发布。让我们拭目以待! 02 关于艾拉司群(Elacestrant) 艾拉司群是Radius公司研发的一款口服选择性雌激素受体降解剂,曾在2018年获得了FDA授予的快速通道资格。2021年10月20日,Menarini /Radius Health宣布口服雌激素受体降解剂elacestrant针对ER+/HER2-晚期或转移性乳腺癌乳腺患者的的III期EMERALD研究获得了积极阳性结果。 艾拉司群是首个可以口服的SERD药物,是一种小分子,它们通过与癌细胞表面的雌激素受体(ER)相结合,降低雌激素受体的稳定性,诱导它们被细胞正常的蛋白降解机制降解,从而降低雌激素受体水平,抑制癌细胞的生长。与抑制雌激素活性的调节剂不同,SERD理论上通过介导雌激素受体的降解,能够更为全面地抑制雌激素受体的功能,并且可能解决雌激素受体突变产生的耐药性。 参考 文献 1.Bardia A, Neven […]

半夏
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