葡萄膜黑色素瘤

中国女足的精神，代表了我们这个时代中国人的脊梁、血性与拼搏！ 在这个虎年的春节，女足姑娘们给我们带来了一场惊天的逆转，在亚洲杯决赛中上演了一场惊心动魄的“让2追3”，以3-2的成绩成功战胜了韩国队，站到了亚洲杯冠军的领奖台上。 女足姑娘们拼搏的精神与获奖的时刻，值得我们为之骄傲。 赛场之上，女足姑娘们努力拼搏迎来冠军；而在赛场之下，同样有女足姑娘在与病魔做着全力斗争。最近两天，一位女足姑娘与癌症斗争求助的故事火了，让无数网友都为之泪目。 一、女足队长网上求助：“我想要进入国家队，身披国旗为国征战的足球梦还没有实现，我还不想死，也不能死。” 这位漂亮的女足姑娘叫做熊鑫。熊鑫曾入选中国大学生女足国家队，目前是上海求盛东华女足队队长，梦想身披国旗为国征战的她，却不幸罹患了眼底脉络恶性黑色素瘤，这是一种恶性程度极高的癌症，不仅会有失明的风险，更有可能危及生命。 2月11日晚，熊鑫在水滴筹平台上发出了这样的求助信息：“很抱歉以这样的形式出现在你的朋友圈里，我想要进入国家队，身披国旗为国征战的足球梦还没有实现，我还不想死，也不能死……” 短短2个小时40分钟，熊鑫发出的求助信息有了6202次转发，11679位爱心人士共捐款501476元，达到了熊鑫最初的筹款目标。不少足球相关人士与媒体纷纷转发，许多与熊鑫素不相识的捐款者留下了暖心的鼓励话语，祝她早日康复。 这段暖心的慈善接力，只走过了不到两场比赛的时间，就圆满完成了它的目标。女足姑娘，这么多人在鼓励你，你一定要加油啊！ 二、罹患恶性黑色素瘤，熊鑫计划选择最强大的放疗武器：质子重离子放疗挑战病魔   事情的开始，还要从2022年1月开始。熊鑫忽然发现自己近段时间时间来“眼睛忽然失去了聚焦功能”，无法集中在某一个物体上，甚至看不清飞在空中的足球。 辗转检查后，通过病理活检手术熊鑫最终被确诊为眼底脉络膜恶性黑色素瘤。这是一种恶性程度极高的的病症，可能造成患者失明，一旦癌细胞发生转移，则更有可能危及到患者的生命。幸运的是，经过检查，熊鑫的癌细胞并没有出现扩散，仍处于局部期。 恶性黑色素瘤的发病率在中国本就不高，而眼底脉络膜恶性黑色素瘤则更为少见。好不容易接受了患上罕见癌症这个事实，熊鑫还是鼓起勇气，要与病魔战斗到底。针对眼底脉络膜恶性黑色素瘤，目前我们有种治疗方式——质子放疗。然而，质子放疗一个疗程的费用大概在30到40万元，且后续的费用难以估算。 于是，就有了文章开头的感人一幕。短短三个小时不到的时间，爱心人士的捐款就已经达到了熊鑫的筹款目标。 但这场爱心的接力并没有结束，不断有人来到微博、微信等各个社交媒体中为熊鑫加油，多个高校足球队组团录制视频为她加油。视频中他们高喊：“战胜病魔、早日康复，重返赛场、熊鑫必胜！” 而大家在微博上的留言，同样让人感动不已。 受到鼓励后，熊鑫的回应也让人十分感动：  我们衷心期待熊鑫能尽快战胜病魔，重返赛场！ 三、长在眼睛里的肿瘤：葡萄膜恶性黑色素瘤有了全新疗法！   癌症在人体的发病位置千奇百怪，可能有不少读者是看到这个新闻，才真正感慨道：原来眼睛也是会患上肿瘤的。 事实上，这位女足队长熊鑫患者上的眼部恶性黑色素瘤，是“眼癌”中最为常见的一种癌症类型。 葡萄膜黑色素瘤是黑色素瘤的一种，长在眼睛的葡萄膜（包括虹膜、睫状体和脉络膜）上。在黑色素瘤中，葡萄膜黑色素瘤算是少见的一种，仅占不到5%。但在眼部恶性肿瘤里，它是全球最常见和中国第二常见的眼部恶性肿瘤。 由于这个类型的黑色素瘤较为罕见，诊断手段比较有限，且治疗进展也十分有限。国内多数患者仍只能选择眼球摘除。 近些年来，免疫治疗的发展大大改善了黑色素瘤患者的预后，但葡萄膜黑色素瘤却是个例外，免疫治疗PD-1抑制剂治疗效果很差，客观缓解率只有3.6%。这些因素使得葡萄膜黑色素瘤的患者预后情况仍没有较大改善，1年生存率只有50%左右。 但幸运的是，就在熊鑫确诊前几天，2022年1月25日，美国FDA批准了了一项针对这类患者的全新药物：tebentafusp（商品名Kimmtrak），用于HLA-A*02:01阳性的无法切除或转移性葡萄膜黑色素患者。这是首个获批用于转移性葡萄膜黑色素瘤的药物。因此，熊鑫未来除了质子治疗可以选择以外，还有这项全新的治疗技术有希望能治疗她的病情。 Tebentafusp是一款最近非常火爆的TCR免疫治疗技术。简单说来，这项技术的治疗原理就是将患者体内的免疫细胞提取出来，由人工为其装上针对癌细胞的专用“雷达”，并回输回人体体内，让免疫细胞精准杀灭癌细胞。 通过这项全新疗法的治疗，恶性葡萄膜黑色素瘤患者1年总生存期可以达到73%，同时将患者的死亡风险大幅降低49%！ 祝福熊鑫，希望她在质子治疗中能够取得非常好的治疗成绩。 同时我们也希望这款针对熊鑫所罹患癌症的特效药物能够早日上市，惠及到更多同样类型的肿瘤患者！  

2022年1月25日，FDA批准了tebentafusp（商品名Kimmtrak）用于HLA-A*02:01阳性的无法切除或转移性葡萄膜黑色素患者[1]。Tebentafusp也凭借本次获批，成为首个获批用于转移性葡萄膜黑色素瘤的药物。 葡萄膜黑色素瘤是黑色素瘤的一种，长在眼睛的葡萄膜（包括虹膜、睫状体和脉络膜）上。在黑色素瘤中，葡萄膜黑色素瘤算是少见的一种，仅占不到5%[2]。但在眼部恶性肿瘤里，它是全球最常见和中国第二常见的眼部恶性肿瘤。 近些年来，免疫治疗的发展大大改善了黑色素瘤患者的预后，但葡萄膜黑色素瘤却是个例外。葡萄膜黑色素瘤与一般的皮肤黑色素瘤有着不同的驱动基因和免疫微环境。 在葡萄膜黑色素瘤中，可靶向的BRAF突变较少，靶向治疗的应用受到限制。而且葡萄膜黑色素瘤的TMB几乎是所有癌症中最低的，PD-1治疗效果很差，客观缓解率只有3.6%[3]。这些因素使得葡萄膜黑色素瘤的预后很差，1年生存率只有50%左右。 不过葡萄膜黑色素瘤会高水平表达黑色素瘤相关ME20抗原，这一抗原会被HLA呈递到细胞表面，可供T细胞识别。 Tebentafusp就是针对这一抗原开发的药物。它是一个双特异性抗体，一端靶向被HLA-A*02:01呈递的ME20抗原片段，另一端则靶向T细胞表面的CD3分子，把T细胞拉过来的同时也能通过CD3激活T细胞[4]。 在tebentafusp本次获批所依据的临床试验中，研究人员一共招募了378名HLA-A*02:01阳性的未经治疗的转移性葡萄膜黑色素瘤患者，其中： ● 252人进入实验组，接受tebentafusp治疗，按剂量递增方式给药：第1天给20mg，第8天给30mg，之后每隔一周给68mg。这样的给药方式有助于控制tebentafusp的不良反应； ● 126位患者进入了对照组。由于转移性葡萄膜黑色素瘤没有标准的治疗方法，对照组患者的治疗方案由研究人员选择。82%的对照组患者使用了派姆单抗，13%使用了伊匹单抗，还有6%接受了达卡巴嗪治疗。 研究中，tebentafusp组的客观缓解率为9%，对照组为5%，都不高。两组的中位缓解持续时间也相似，分别为9.9个月和9.7个月。但tebentafusp组的疾病控制率达46%，显著高于对照组的27%。 这也使得tebentafusp的无进展生存获益十分显著。6个月时，tebentafusp组的无进展生存率为31%，对照组只有19%。Tebentafusp让患者病情进展或死亡的风险降低了27%。 截止第一次中期分析时，试验中共有150位患者死亡，其中tebentafusp组87人，对照组63人。两组患者的1年生存率分别为73%和59%，预计中位总生存期分别为21.7个月和16.0个月。相比对照组，tebentafusp的治疗让患者死亡风险降低了49%。 Tebentafusp组的总生存期显著高于对照组 在tebentafusp组中，最常见治疗相关不良反应是发热、寒颤、低血压等细胞因子相关的不良事件，和皮疹、瘙痒、红斑等皮肤相关不良事件。Tebentafusp组和对照组分别有44%和17%的患者出现了3级或4级较为严重的治疗相关不良反应，2%和5%的患者因不良反应终止治疗，无人因不良反应死亡。 另外，tebentafusp组大部分的不良反应都发生在治疗的前4周，之后不良反应的发生率和严重程度都逐渐下降。在开始治疗3周后，大部分患者都可以通过门诊治疗。 对于tebentafusp的本次获批，黑色素瘤研究基金会首席执行官Kyleigh LiPira总结道：“到目前为止，就不存在针对转移性葡萄膜黑色素瘤患者的有效治疗选择。Kimmtrak的批准不仅代表了一种新疗法，而且对被诊断出这一致命眼癌的患者和家庭来说也是一个新的希望” 参考文献： [1]. https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-tebentafusp-tebn-unresectable-or-metastatic-uveal-melanoma [2]. Jager M J,Shields C L, Cebulla C M, et al. Uveal melanoma[J]. Nature reviews Diseaseprimers, 2020, 6(1): 1-25. [3]. Algazi A P, TsaiK K, Shoushtari A N, et al. Clinical outcomes in […]

全新的免疫疗法-Tebentafusp，有望攻克持续近40年的癌症难题，大型三期临床试验初步数据出炉，死亡风险降低49%！   今天，我们来说说这个全新的抗癌药-Tebentafusp。这不仅是一堆“看似毫无逻辑”的字母，它可能代表着肿瘤免疫治疗未来的发展方向。   毫无疑问，以PD-1抗体为代表的肿瘤免疫治疗是过去十几年，癌症治疗领域最大的突破。实际上，PD-1抗体不仅直接提供了药物，更为癌症治疗打开了一扇大门，让我们意识到：通过调节免疫系统来治疗癌症。   而调节免疫系统的方式有很多种，PD-1只不过是目前最成功的的一种，还有多种免疫治疗手段（CAR-T/TIL/TCR-T等），还在持续探索中。   就在前天，免疫治疗领域再传佳音：11月23日，美国Immunocore公司宣布其创新性免疫药物Tebentafusp的Ⅲ期试验取得中期积极结果，晚期葡萄膜黑色素瘤患者死亡风险降低49%。   必须一提的是，葡萄膜黑色素瘤是极度难治的癌症类型，近40年来没有重大进展；同时，目前风头正盛的PD-1类药物，对这类患者的有效率基本是个位数。   也就是说：Tebentafusp作为免疫治疗的“后浪”，通过大规模三期临床试验，可能达到了目前PD-1无法企及的高度。那对于其它癌症类型，我们也非常期待Tebentafusp的优异表现。   Tebentafusp突破mUM患者生存期瓶颈，1年OS高达73% 为了验证tebentafusp的疗效，临床医生进行了一个代号为IMCgp100-102的三期临床试验，招募了378例已无法治疗的mUM患者，以2：1的比例被分为了两组： ○ 第一组接受tebentafusp治疗； ○ 另一组由研究人员选择其他疗法进行治疗（mUM目前缺乏可用的获批疗法），包括：82%K药，12%Y药，6%化疗。 尽管，目前的研究数据尚未完全成熟，但研究人员估计目前Tebentafusp组的一年生存率高达73%，优于其他疗法组的58%。风险比率HR是对照组的0.51倍，即降低了死亡风险49%。同时，该结果和之前的Ⅱ期研究中观察到的延长OS的疗效是一致的。 Tebentafusp：双特异性的结构设计 Tebentafusp的工作原理跟之前报道的免疫治疗药物都不太一样，它其实是一个双特异性抗体，具体结构如下：   头部：是一个改造的TCR，可以特异性的识别肿瘤细胞表面的抗原（gp100），据说亲和力是普通抗体的9倍； 尾巴：是一个抗CD3 scFv部分，可以募集和激活T细胞   所以，Tebentafusp有点像一个“双面胶”，一方面牢牢抓住肿瘤细胞，另一方面特异性的结合T细胞。这样，就直接把肿瘤细胞和T细胞拉到了一起。 更有意思的是，Tebentafusp不需要T细胞特异性识别肿瘤细胞，可以招募更多活化的细胞。这一点，是跟PD-1不一样的，PD-1只能通过激活肿瘤特异性的T细胞（可能只占1%，甚至更少），Tebentafusp却可以抓住任何活化的T细胞（估算为50%吧）。   下面是Immunocore公司制作的Tebentafusp的工作原理，有能力的病友可以看一下。     打破过去免疫抗体药物的局限性，有望将识别靶点从10%提高到90% 我们都知道国内已上市的PD-1/L1疗法的药物已经有了8款，而且8款免疫药物无论是单药使用，还是各种组合疗法的使用，都是喜报频出。 但不可否认的是，在大部分PD-L1表达阴性人群中，使用PD-1/L1药物是很难获益的。拥有特殊设计的TCR-T疗法则有望解决这个难题。 Immunocore的研究者表示，TCR-T技术将有望突破免疫学上的“冷肿瘤”。所谓“冷肿瘤”可以简单的理解为没有或者少有浸润淋巴细胞的肿瘤，即肿瘤没有免疫原性，使用PD-1/L1药物的有效率可能很低，疗效不佳。 经过特异性设计的TCR-T疗法，通过一系列的分子结构设计，实现对各种癌细胞的特异性识别，这将突破过去免疫抗体的适用局限性，未来将有望实现靶点识别从10%到90%的飞跃。 相信这次TCR-T疗法打破转移性葡萄膜黑色素瘤mUM生存率，为患者赢得更长生存期，不仅仅是让迟迟没有关键临床验证的免疫新疗法有了强有力的支撑，更是未来这项免疫新疗法广大前景的开端。我们非常期待更多的免疫新疗法出现，造福患者。 参考文献： [1]. https://www.immunocore.com/news/immunocores-tebentafusp-demonstrates-superior-overall-survival-compared-investigators-choice-phase-3-clinical-trial-patients-pre [2]. Damato BE,Dukes J, Goodall H, Carvajal RD. Tebentafusp: T Cell Redirection for […]

终于等到你！