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突破PD-1盲区,这个新药有望解决这类癌症40年“顽固”难题

作者:小D|2020年11月25日| 浏览:1251

全新的免疫疗法-Tebentafusp,有望攻克持续近40年的癌症难题,大型三期临床试验初步数据出炉,死亡风险降低49%!

 

今天,我们来说说这个全新的抗癌药-Tebentafusp。这不仅是一堆“看似毫无逻辑”的字母,它可能代表着肿瘤免疫治疗未来的发展方向。

 

毫无疑问,以PD-1抗体为代表的肿瘤免疫治疗是过去十几年,癌症治疗领域最大的突破。实际上,PD-1抗体不仅直接提供了药物,更为癌症治疗打开了一扇大门,让我们意识到:通过调节免疫系统来治疗癌症

 

而调节免疫系统的方式有很多种,PD-1只不过是目前最成功的的一种,还有多种免疫治疗手段(CAR-T/TIL/TCR-T等),还在持续探索中。

 

就在前天,免疫治疗领域再传佳音:11月23日,美国Immunocore公司宣布其创新性免疫药物Tebentafusp的Ⅲ期试验取得中期积极结果,晚期葡萄膜黑色素瘤患者死亡风险降低49%

 

必须一提的是,葡萄膜黑色素瘤是极度难治的癌症类型,近40年来没有重大进展;同时,目前风头正盛的PD-1类药物,对这类患者的有效率基本是个位数。

 

也就是说:Tebentafusp作为免疫治疗的“后浪”,通过大规模三期临床试验,可能达到了目前PD-1无法企及的高度那对于其它癌症类型,我们也非常期待Tebentafusp的优异表现。

 

Tebentafusp突破mUM患者生存期瓶颈,1年OS高达73%


为了验证tebentafusp的疗效,临床医生进行了一个代号为IMCgp100-102的三期临床试验,招募了378例已无法治疗的mUM患者,以2:1的比例被分为了两组:

○ 第一组接受tebentafusp治疗;

○ 另一组由研究人员选择其他疗法进行治疗(mUM目前缺乏可用的获批疗法),包括:82%K药,12%Y药,6%化疗。


尽管,目前的研究数据尚未完全成熟,但研究人员估计目前Tebentafusp组的一年生存率高达73%,优于其他疗法组的58%。风险比率HR是对照组的0.51倍,即降低了死亡风险49%。同时,该结果和之前的Ⅱ期研究中观察到的延长OS的疗效是一致的。

Tebentafusp:双特异性的结构设计


Tebentafusp的工作原理跟之前报道的免疫治疗药物都不太一样,它其实是一个双特异性抗体,具体结构如下:

 

头部:是一个改造的TCR,可以特异性的识别肿瘤细胞表面的抗原(gp100),据说亲和力是普通抗体的9倍;

尾巴:是一个抗CD3 scFv部分,可以募集和激活T细胞

 

所以,Tebentafusp有点像一个“双面胶”,一方面牢牢抓住肿瘤细胞,另一方面特异性的结合T细胞。这样,就直接把肿瘤细胞和T细胞拉到了一起。

更有意思的是,Tebentafusp不需要T细胞特异性识别肿瘤细胞,可以招募更多活化的细胞。这一点,是跟PD-1不一样的,PD-1只能通过激活肿瘤特异性的T细胞(可能只占1%,甚至更少),Tebentafusp却可以抓住任何活化的T细胞(估算为50%吧)

 

下面是Immunocore公司制作的Tebentafusp的工作原理,有能力的病友可以看一下。

 

 

打破过去免疫抗体药物的局限性,有望将识别靶点从10%提高到90%


我们都知道国内已上市的PD-1/L1疗法的药物已经有了8款,而且8款免疫药物无论是单药使用,还是各种组合疗法的使用,都是喜报频出。

但不可否认的是,在大部分PD-L1表达阴性人群中,使用PD-1/L1药物是很难获益的。拥有特殊设计的TCR-T疗法则有望解决这个难题。

Immunocore的研究者表示,TCR-T技术将有望突破免疫学上的“冷肿瘤”。所谓“冷肿瘤”可以简单的理解为没有或者少有浸润淋巴细胞的肿瘤,即肿瘤没有免疫原性,使用PD-1/L1药物的有效率可能很低,疗效不佳。

经过特异性设计的TCR-T疗法,通过一系列的分子结构设计,实现对各种癌细胞的特异性识别,这将突破过去免疫抗体的适用局限性,未来将有望实现靶点识别从10%到90%的飞跃。

相信这次TCR-T疗法打破转移性葡萄膜黑色素瘤mUM生存率,为患者赢得更长生存期,不仅仅是让迟迟没有关键临床验证的免疫新疗法有了强有力的支撑,更是未来这项免疫新疗法广大前景的开端。我们非常期待更多的免疫新疗法出现,造福患者。



参考文献:
[1]. https://www.immunocore.com/news/immunocores-tebentafusp-demonstrates-superior-overall-survival-compared-investigators-choice-phase-3-clinical-trial-patients-pre
[2]. Damato BE,Dukes J, Goodall H, Carvajal RD. Tebentafusp: T Cell Redirection for theTreatment of Metastatic Uveal Melanoma. Cancers (Basel). 2019 Jul 11;11(7):971.doi: 10.3390/cancers11070971. PMID: 31336704; PMCID: PMC6679206.

封面图来源:摄图网

本文仅供医学药学专业人士阅读

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