蛋白尿

一些由免疫检查点抑制剂（ICIs）引起的免疫相关不良事件（irAE）与患者的临床获益相关已在黑色素瘤中被证实。而肝细胞癌患者不良事件与药物疗效方面的研究也多次被报道，但大多数样本量较小且缺少统计学差异。 在本月马德里进行的第16届肝癌国际大会上，一篇回顾性研究调查了真实世界中使用阿替利珠单抗加贝伐珠单抗（A+B）治疗的肝细胞癌（HCC）患者，治疗相关不良事件（TRAEs）的发展是否与接受治疗的生存率改善相关。结果表明在真实世界中，接受A+B治疗的患者，发生高血压和蛋白尿与OS和PFS显著改善相关。 01 任何级别AE与OS和PFS改善相关 该实验选取2019年至2021年间来自欧洲（n=111，26%）、美国（n=86，20%）和亚洲（n=236，54%）的433例患者进行了多中心回顾性研究。收集根据CTCAE v5.0分级的治疗相关不良事件（TRAEs）的数据，并使用Cox比例风险回归模型将TRAEs与总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）相关联。 其中大多数患者为男性（n=368,85%），根据巴塞罗那临床肝癌（BCLC）分期系统，纳入的BCLC C期患者最多（n=308,71%）。最常见的病因是慢性病毒性肝炎（n=265,61%），其中HBV患者占大多数（n=155）。肝功能分级Child-Pugh（CP）A为335例（77%），B为90例（21%），C为8例（2%）。 307例患者报告有任何级别的TRAE（n=71%），而（G）3-5级的有85例（20%）。发生与阿替利珠单抗（atezo）相关的任何级别的AE和G3-5的患者分别有221例（51%）和30例（7%）；而与贝伐珠单抗（beva）相关的任何级别的AE和G3-5分别有210例（48%）和60例（14%）。 剔除55名一线以外治疗的患者和CP-C患者，整个队列的中位OS为14.7个月（95% CI，13.2-16.2），而CP-A和CP-B的中位OS分别为15.7个月（95% CI,13.8-17.6）和6.5个月（95% CI,5.7-7.3）。 整体中位PFS为5.8个月（95% CI,4.6-6.9），CP-A为6.7个月（95% CI,5.3-8.1），CP-B为3.2个月（95% CI,2.7-3.7）。 OS 根据基线临床特征进行调整后，与没有任何TRAE的患者相比，发生任何级别atezo相关AE的患者获得了更好的中位OS（HR=0.61[95% CI,0.39-0.95];p=0.028），与beva相关的任何级别AE的患者同样获得了更好中位OS（HR=0.63[95% CI,0.43-0.94];p=0.025）。OS与3-5级atezo相关的AEs和3-5级beva相关的AEs之间未见相互作用。 PFS 同样，发生任何级别atezo相关AE（HR=0.53[95% CI,0.38-0.75]，p<0.001）和任何级别beva相关AE（HR=0.61[95% CI,0.45-0.81]，p<0.001）的患者PFS均有所改善。 有趣的是，在与beva相关的AE中，高血压和蛋白尿与改善OS和PFS相关，但与血栓或出血事件无关。 任何级别的AE 接受贝伐珠单抗并有任何级别AE的患者PFS的HR如下： 高血压：0.64（95% CI，0.42-0.96；P=0.033） 蛋白尿：0.57（95% CI，0.35-0.91；P=0.02） 血栓形成和出血：1.17（95% CI，0.70-1.95；P=0.56） 有3至5级TRAE的患者与没有TRAE的患者的OS，HR分别为阿替利珠单抗组1.02（95% CI，0.43-2.41；P=0.97）和贝伐珠单抗组0.80（95% CI，0.46-1.40；P=0.44）。 3至5级的AE 接受贝伐珠单抗并有3至5级AE的患者的OS的HR如下： 高血压：0.56（95% CI，0.21-1.54；P=0.26） 蛋白尿：0.13（95% CI，0.02-1.04；P=0.055） 血栓形成和出血：1.67（95% CI，0.91-3.06；P=0.099） 结果显示在真实世界中，接受A+B治疗的患者，相关的高血压和蛋白尿与OS和PFS显著改善相关。在生物标志物缺失的情况下，TRAEs可以成为预后的潜在预测因素。 02 阿替利珠单抗加贝伐单抗获批回顾 FDA于2020年5月29日批准阿替利珠单抗加贝伐单抗用于治疗既往未接受过全身治疗的不可切除或转移性HCC患者。 这次获批是基于3期IMbrave150研究，试验中患者分别接受了阿替利珠单抗加贝伐单抗（n=336）或索拉非尼（n=165）。根据RECIST1.1标准，总缓解率（ORR）为阿替利珠单抗加贝伐单抗组28% vs索拉非尼组12%。估计的中位PFS分别为6.8个月（95% CI，5.8-8.3）和4.3个月（95% CI，4.0-5.6）（HR，0.59；95% CI，0.47-0.76；P<0.001）。 在初步分析后12个月进行的试验更新显示，与索拉非尼相比，阿替利珠单抗加贝伐单抗的中位OS延长了5.8个月。双联疗法的ORR为30%，中位缓解持续时间为18.1个月。中位随访15.6个月后，阿替利珠单抗加贝伐单抗的中位OS为19.2个月（95% […]

贝伐珠单抗（Bevacizumab）是利用重组DNA技术制备的一种人源化单克隆抗体IgG1，通过与人血管内皮生长因子（VEGF）结合，抑制VEGF与其受体结合，阻断血管生成的信号传导途径，抑制肿瘤细胞生长。 作为抗肿瘤血管生成的重要药物之一，贝伐珠单抗被广泛应用于多种恶性肿瘤的治疗，如转移性结直肠癌、非小细胞肺癌、脑神经胶质瘤、肾癌、卵巢癌和宫颈癌等，并已纳入这些恶性肿瘤诊疗指南的全球推荐标准方案。 然而，在临床应用中，贝伐珠单抗的不良反应也相当常见。究竟有哪些不良反应？临床医生应当如何处理呢？   贝伐珠单抗的不良反应汇总   1   高血压     机制：   贝伐珠单抗在抗肿瘤过程中，VEGF被阻断，导致一氧化氮水平下降，进而导致血管无法扩张，增加外周阻力，引发高血压。此外，一氧化氮水平较低还与肾排泄量减少相关，继而导致水钠潴留进一步导致血压升高。贝伐珠单抗相关性血压升高是可控可治疗的，≥3级高血压的发生率为5%～9%。 处理原则： 1.在用药前，监测基线血压。如有高血压病史，或患者血压值较基线明显升高，则推荐开始使用降压药，目标血压为140 mmHg/90mmHg（1mmHg=0.133 kPa），针对高危患者，则需控制血压为130mmHg/80mmHg。   2.用药期间，加强血压监测。降压药物可选择：血管紧张素转化酶抑制剂（angiotensin-converting enzyme inhibitor, ACEI）、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（angiotensin Ⅱ receptor antagonist, ARB）、β受体阻滞剂、钙离子通道阻滞剂。   3.若患者发生中度以上的高血压（血压高于160 mmHg/100 mmHg），且降压药暂不能控制，则应暂停贝伐珠单抗并给予降压治疗，直至血压恢复至可控状态，如果高血压经过治疗1个月仍未得到控制或出现高血压危象或高血压性脑病，则需停用贝伐珠单抗。   2   出血     机制：阻断VEGF使其失活，下调一氧化氮水平，影响血小板的活化；同时，抑制VEGF通路会影响内皮细胞存活和增殖，导致血管完整性受损，特别是在具有高VEGF依赖性的组织中，如气道黏膜受损。发生≥3级咯血的发生率为1.0%～4.4%。 处理原则： 用药前筛查出血高风险人群：   伴有空洞或者中央型鳞状细胞NSCLC； 长期或大剂量使用抗风湿/抗炎药物治疗或抗凝治疗的患者； 原发病灶比较大且该病灶接受过放射治疗的患者； 既往具有动脉硬化症病史的患者； 具有消化性溃疡的患者等； 近期瘤块中有出血征象的患者，使用抗血管生成药物时应持谨慎态度； 3个月内发生过肺出血、咯血（＞3ml的鲜红血液）的患者禁用。   用药过程中发生1级出血事件，不需调整抗血管生成药物剂量，如少量鼻衄及痰血的患者可以不用处理，也可以鼻腔内涂或口服三七粉、云南白药等；发生2级出血事件，需暂停治疗并积极止血后可以考虑继续使用抗血管药物；发生≥3级出血事件，应该永久停用。     3   蛋白尿 […]