capmatinib

肺癌靶向治疗与日俱进，MET抑制剂治疗带来新希望

在过去的几十年里，医学在分子生物学方面得到了快速的发展。肿瘤学在基因和信号通路调控等肿瘤分子生物学方面也有了显著的突破，分子靶向治疗日益成为临床治疗的重要手段。从分子生物学的角度看，癌细胞的异常增殖和侵袭性，是受基因调控的。因此，从基因的异常表达和调控失衡中，找到治疗肿瘤的方法，是非常有效且有力的方式。肺癌领域里，科学们除了发现了EGFR，KRAS，ROS1、BRAF和MET等许多原癌基因，也不断地努力，研制出了一代又一代的基因靶向药物，为无数的患者带来生存希望。与MET基因相关的抗癌药物一直受到大家的关注，去年关注度较高的是：卡马替尼（Capmatinib）和特泊替尼（Tepotinib）。咚咚也报道过这两款药的不少相关信息，参考文章： ○ 多年长跑, 万众期待: 这款抗癌好药capmatinib上市了, 有效率68% ○ 革命性抗癌药物tepotinib获批上市: 全球首个MET抑制剂, 开辟肺癌靶向治疗全新领域去年，JTO期刊报道了一个MET EX14跳跃突变的非小细胞肺癌患者案例： 1 MET抑制剂治疗脑转患者见奇效这是一名转移性MET突变非小细胞肺癌患者用卡马替尼治疗的成功经历。该患者在初诊时几乎全身都发生了广泛转移，除了肺、胸膜和淋巴，连骨和软组织都能观察到广泛病变。幸运的是，患者在使用克唑替尼后病情得到了明显的缓解。图1：患者初诊和治疗9个月后的对比图这是患者治疗前后的电子扫描结果对比图，可以看出患者的胸部、腹部以及盆骨等部位的转移性病变有了非常明显的改善，照这个趋势下去，患者很有可能达到完全缓解（CR）。但天有不测之风云，患者在治疗9个月后，开始出现脱水、低钠血症和精神错乱等问题，疾病快速进展，患者发生了脑实质和软脑膜转移，一直延伸到脊髓。患者在接受了一系列的抢救治疗后，病情没有得到控制，反而更加严重。患者开始出现听力下降、头痛、畏光、复视、面部麻木和无法正常行走的症状。命悬一线，患者已经走在死亡边缘。但医生没有放弃他，在获得同意书后，医生随即给患者试用了卡马替尼（Capmatinib），患者的病情竟迅速得到了改善。头痛，恶心，疲倦，食欲不振和步态不稳等问题得到了明显改善。图2：患者出现疾病进展的基线图和卡马替尼治疗后结果图两个月后，从患者的MRI影像评估结果看到： ○ 治疗前患者脑实质和软脑膜均有病变（A，B，C，D图的左边为卡马替尼治疗前评估结果，右边为卡马替尼治疗后结果），服用2个月的卡马替尼后，左额叶的5毫米病变（图A左边黄色箭头处）变成残留的点状病变，病灶几乎快消失（图A右边黄色箭头）； ○ 左三叉神经和左小脑半球叶的软脑膜病变（图B左边黄色箭头处），在2个月后已检测不到有病灶了（图B右边）； ○ 治疗前软脑膜沿脊髓的增强信号，在2个月后也彻底消失了（图C，D）。这个病例中的患者，除了发现有MET EX14突变合并MET扩增突变外，未发现任何其他靶向基因。而案例中MET抑制剂表现出了非常不错的治疗效果。这个MET基因和肿瘤到底有着什么样的关系？ 2 MET基因和肿瘤的关系 MET基因位于人类7号染色体的长臂上，正常情况下，它通路的激活能促进组织分化和修复，也就是说这是我们正常生存需要的基因。但如果发生了像MET 14外显子突变，MET扩增突变或者MET蛋白过表达的异常情况时，就会促进肿瘤细胞的增殖和转移。所以前文第一个案例中的患者病情进展迅速，全身多处转移，这可能也跟患者表现为MET EX14突变合并MET扩增突变有关。 c-MET信号调节通路所谓MET EX14跳跃突变，就是MET基因中的外显子14编码区，出现跳跃突变，这就导致了MET持续活化，因而成为原癌的驱动基因。在非小细胞肺癌中，MET EX14跳跃突变的发生率在3~4%左右，肉瘤样癌会更高一点。另外特别值得注意的是，老年患者中MET EX14跳跃突变的发生率高于EGFR或KRAS突变。过去，直接针对MET靶点的药物并不多，NCCN在推荐MET EX14跳跃突变患者的使用的治疗药物也只有多靶点克唑替尼。但，现今情况有了很大的变化。2020年上半年FDA就获批了两款新的MET抑制剂，前段时间《新英格兰医学杂志》还在同一天发表了这两款药的临床研究结果。 3 NEJM同天 MET抑制剂“双药”齐发 2020年9月3日，《新英格兰医学杂志》发表卡马替尼和特泊替尼的临床研究结果。卡马替尼在卡马替尼文献报道中，入组了97例MET EX14跳跃突变的晚期NSCLC患者： […]

2021年02月07日小D

【ASCO抢先看】三足鼎立——MET抑制剂

高通量测序的临床应用极大丰富了晚期非小细胞肺癌的靶向治疗手段，诸多驱动基因突变都有相应靶向药可供选择。非小细胞肺癌的驱动基因除了常见的EGFR、KRAS外，还有BRAF、MET、ALK、ERBB2、ROS1、RET等。目前已经有大量针对这些基因突变的药物上市，还有更多的药物正处于临床或临床前阶段。如今，针对MET 14号外显子跳跃突变的靶向药—Tepotinib、Capmatinib、沃利替尼相继亮相2020 ASCO，展示其激动人心的临床数据。 MET 14号外显子跳跃突变是一种常见MET基因驱动突变，在非小细胞肺癌中出现的频率约为1-3%。之前，全球没有MET抑制剂获批，临床上利用ALK抑制剂来治疗非小细胞肺癌MET 14号外显子跳跃突变的患者，但缺乏可靠的临床研究数据支持。临床需要难以满足，MET抑制剂呼之欲出。直到2020年，MET通路终于有了真正的单靶点高度特异性抑制剂上市。 ● 2020年3月25日，日本厚生劳动省（MHLW）批准Tepotinib用于治疗携带MET14号外显子跳跃突变的不可切除性晚期或复发性非小细胞肺癌患者。 ● 2020年5月6日，美国FDA加速批准Capmatinib用于治疗携带MET 14号外显子跳跃突变的晚期非小细胞肺癌。与此同时，另一款国产MET抑制剂沃利替尼（savolitinib）也在本届ASCO闪耀登场。图1. 三大MET抑制剂分子结构图三足鼎立——三大MET抑制剂表1. 三大MET抑制剂Exon 14+ II期临床数据一览在2019 AACR上，沃利替尼已经展示了其展示其II期临床研究数据（NCT02897479）初步疗效，2020年美国临床肿瘤学会（ASCO）会上陆舜教授将再次展示该研究更新数据，从已公布的三个MET抑制剂疗效数据看，和美日两个进口产品相比，该临床研究入组的70位MET 14号外显子突变的非小细胞肺癌患者基线入组条件更差，其中93%的患者处于IV期，肺肉瘤样癌PSC患者超过1/3，脑转移患者超过1/4，沃利替尼治疗Exon14+NSCLC，客观缓解率仍然达到47.5%，疾病控制率更是高达93.4%，可以说是民族创新，疗效优异。众所周知，晚期肺肉瘤（PSC）患者和脑转移患者通常预后都不是很好，这样看来沃利替尼数据相当亮眼。哪怕患者的病情很恶劣，也能从沃利替尼治疗中获益。另一方面，沃利替尼安全可靠。副作用主要包括：周围性水肿、恶性、AST/ALT升高、呕吐、低白蛋白血症等，在可接受的范围内。而且沃利替尼临床试验中并未出现过间质性肺炎等可能加重肺部病变的病例，在临床应用中会降低患者对用药安全的担忧。总体来说，沃利替尼临床疗效优异，安全性也不差，考虑到沃利替尼临床入组患者PSC比例、脑转移比例更高，其未来临床应用场景可能会比其他MET抑制剂更广。作为第一款有上市潜力的国产创新MET抑制剂，沃利替尼有望进一步开拓国产靶向药的疆土，填补国内MET抑制剂的空白，非常期待后续的临床数据更新。参考资料： [1]. Phase II study of savolitinibin patients (pts) with pulmonary sarcomatoid carcinoma (PSC) and other types ofnon-small cell lung cancer (NSCLC) harboring […]

2020年05月27日小D