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乳腺癌已成为我国发病率最高的恶性肿瘤，其中三阴乳腺癌（TNBC）最为棘手。患者被确诊时一般年纪较轻，且病情已常为晚期。因为对内分泌和靶向治疗都不敏感，多年来化疗一直是TNBC的标准治疗方法。患者化疗的中位生存时间一般为12-18个月，且复发转移率高，毒性反应较重，常有患者对化疗不耐受、预后较差。近年来，通过科学家们的不断努力，三阴乳腺癌的靶向和免疫治疗领域已有了突破性进展。让我们一起来看看吧~ 01 新靶点 #1 PI3K PI3K是一组质膜相关脂质激酶，激活后可以对肿瘤细胞产生生物学效应，PI3KCA基因也是三阴乳腺癌中最常见的突变基因之一，突变频率约为25%。 因此，PI3K的下游因子AKT和mTOR或许将成为靶向治疗的新靶点。2020年ESMO乳腺癌会议上，公布了新靶点AKT抑制剂ipatasertib治疗晚期或转移性TNBC的LOTUS II期临床试验结果：ipatasertib+紫杉醇组的中位总生存期（OS）为25.8个月，而安慰剂+紫杉醇组为16.9个月（HR，0.80；95％CI，0.50-1.28）。 ipatasertib组中位OS超过两年，比安慰剂组长9个月，这是晚期或转移性TNBC治疗上的一个突破。ipatasertib已在中国获批临床，拟开发用于AKT1/2/3突变的阳性实体瘤。 目前PI3K/AKT/mTOR抑制剂的联合应用也在临床前研究中显示出一定的疗效。如何最大的发挥PI3K/AKT/mTOR抑制剂的作用将成为下一步研究的方向。 PI3K/AKT/mTOR信号通路 #2 BRCA BRCA是与遗传性乳腺癌发生直接相关的基因，包括BRCA1、BRCA2。BRCA编码的蛋白能影响dsDNA的同源重组修复（HRR）、参与细胞周期调控、基因转录调节等。当肿瘤细胞受到化疗药物介导DNA损伤时，若细胞中的BRCA基因发生缺失突变，便不能发挥HRR功能，细胞死亡。多数TNBC存在BRCA1/2的缺失或突变。 PRAP是DNA单链损伤修复的关键酶，能识别并结合到DNA断裂位置，通过碱基切除途径参与DNA单链损伤修复过程。 如果肿瘤细胞存在BRCA1/2突变，PARP抑制剂的敏感性也会随之增强，从而达到抗肿瘤的目的。 奥拉帕利（olaparib）就是一种PARP抑制剂。2018年奥拉帕利成为首个被FDA批准用于BRCA基因突变的HER-2阴性乳腺癌。这项批准的基础数据来自OlympiAD III期试验，已于2017年6月发表在《新英格兰医学杂志》上。 试验结果表明，与化疗组相比，奥拉帕利显著延长了患者的PFS（无进展生存期），将疾病进展或死亡风险降低了42％（HR 0.58; 95％CI 0.43-0.80; P = 0.0009，中位PFS：7.0 vs 4.2个月）。 存在可测量病灶的患者服用奥利帕利（n = 167），客观缓解率（ORR）达到了52％（95％CI 44-60），而化疗组（n=66）的ORR仅为23％（95％CI 13-35）。此外，奥拉帕利组患者的完全缓解率为7.8％，而化疗组仅为1.5％。 奥拉帕利相比化疗已有了显著的优势，且已在中国大陆上市。PARP抑制剂相比化疗能不能有更显著的优势还有待进一步探索。 #3 TROP-2 TROP2是一种糖蛋白，最初被描述为滋养细胞的表面标志物，但随后科学家发现TROP2在许多实体瘤中表达增高，而在正常组织中表达降低，再加上TROP2是定位在细胞膜上的蛋白，因此TROP2在肿瘤治疗领域中成为了一个很好的靶点。它通过几种信号传导途径调节癌症的生长，侵袭和扩散，并在干细胞生物学和其他疾病中也发挥作用。 戈沙妥珠单抗是一款First in class抗Trop-2抗体药物偶联物（ADC）。由抗TROP- 2单抗和细胞毒SN-38组成。该药在乳腺癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、尿路上皮癌、子宫内膜癌、头颈癌方面都有临床研究铺设，是泛癌种的使用药物。在2020年4月22日，戈沙妥珠单抗获得FDA加速批准，用于三线及以上转移性三阴乳腺癌，成为首个上市的Trop-2靶向药物。 该获批是基于ASCENT是一项全球性随机3期试验，旨在对468例复发性或难治性转移性三阴性乳腺癌患者评价戈沙妥珠单抗与单药化疗 （艾立布林、长春瑞滨、卡培他滨或吉西他滨，由医师选择） 相比的疗效和安全性。主要终点为未脑转移患者的无进展生存（由盲法独立集中复核确定），次要终点包括总生存、客观缓解率、安全性。 结果发现，戈沙妥珠单抗与化疗相比： 中位无进展生存：5.6月vs1.7月（95%置信区间：4.3～6.3、1.5～2.6） 进展或死亡风险：减少59%（风险比：0.41，95%置信区间：0.32～0.52，P<0.001） 中位总生存时间：12.1月vs6.7个月（95%置信区间：10.7～14.0、5.8～7.7） 总死亡风险：减少52%（风险比：0.48，95%置信区间：0.38～0.59，P<0.001） 客观缓解率：35%vs5% 3级或以上治疗相关不良事件包括：中性粒细胞减少（SG vs 化疗组：51% vs 33%）、白细胞减少（10% vs […]

尽管近年来乳腺癌治疗已取得了非凡的进步，但转移性三阴乳腺癌（TNBC）仍有着极差的预后。近日，根据CytoDyn公司发布的公告显示，该司已经为其研发的CCR5拮抗剂Leronlimab（PRO140）向FDA提交了突破性疗法的申请，作为转移性三阴性乳腺癌的一种潜在治疗方案。更值得一提的是，FDA已授予CCR5拮抗剂leronlimab（PRO140）的快速通道认证，用于与卡铂联合用于治疗CCR5阳性的转移性三阴性乳腺癌患者。距离打破三阴乳腺癌无靶点定律更近一步！ 新药靶向CCR5， 提高患者总生存期超过6个月！ 该申请的提交基于一项28例转移性三阴性乳腺癌患者的试验结果。这些患者在接受Leronlimab的治疗之前，已经接受过至少2种方案的治疗并失败。 这些患者来自3项临床试验（NCT04313075，NCT03838367以及一项篮子试验），均为Ⅳ期转移性三阴性乳腺癌。在接受治疗前，61%的患者存在内脏转移，75%的患者存在脑转移，11%的患者存在骨转移。 试验结果显示，接受Leronlimab治疗的患者，中位总生存期（mOS）超过了12个月！显著优于SOC化疗组(6.6个月)或SacituzumabGovitecan(SG)组(11.8个月)。 在无进展生存（mPFS）方面，接受更高剂量(≥525mg)Leronlimab联合化疗的患者的mPFS为6.2个月(95%CI，2.6–7.5个月)，与SOC化疗(2.3个月)和SG(4.8个月)相比，中位无进展生存期也得到显著延长。 响应率方面Leronlimab的表现同样稳定，疾病控制率达到了92%。 关于leronlimab Leronlimab(PRO140)是一种人源化IgG4单克隆抗体，可靶向阻断趋化因子受体5(CCR5)。CCR5是细胞内β趋化因子(RANTES、MIP1α和MIP1β)的受体，具有调控T细胞和单核细胞/巨嗜细胞系的迁移、增殖与免疫的功能，主要表达于记忆性的静止期T淋巴细胞、单核细胞、未成熟的树突状细胞等的细胞膜上。美国FDA已授予Leronlimab快速通道指定，以探索该药治疗人类免疫缺陷病毒(HIV)和转移性癌症的两个潜在适应症。第一个适应症是联合HA ART治疗HIV感染者，第二个适应症是转移性三阴性乳腺癌(mTNBC)。   癌症研究表明，CCR5可能在肿瘤侵袭、转移和肿瘤微环境控制(例如，通过血管生成)中发挥作用。已发表的研究表明，在侵袭性乳腺癌和前列腺癌的实验室和动物模型中，阻断CCR5可以减少肿瘤转移。在小鼠异种移植模型中，Leronlimab将乳腺癌转移减少了97%以上！因此，该药正在进行两项临床试验，一项是mTNBC的1b/2期试验，该试验于2019年被FDA授予快速通道指定，第二项是包括22种不同实体瘤癌症的2期篮式试验。 ｜参考资料｜ [1]. CytoDyn Files IND and Protocol for Phase 2 Clinical Trial for Treatment of Patients with Coronavirus with Leronlimab (PRO 140) [2]. https://www.onclive.com/view/leronlimab-plus-carboplatin-showcases-early-signs-of-os-benefit-in-metastatic-tnbc