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还在用化疗就out了!!三阴乳腺癌最新靶向/免疫/疫苗进展一览

|2021年11月26日| 浏览:8641

乳腺癌已成为我国发病率最高的恶性肿瘤,其中三阴乳腺癌(TNBC)最为棘手。患者被确诊时一般年纪较轻,且病情已常为晚期。因为对内分泌和靶向治疗都不敏感,多年来化疗一直是TNBC的标准治疗方法。患者化疗的中位生存时间一般为12-18个月,且复发转移率高,毒性反应较重,常有患者对化疗不耐受、预后较差。近年来,通过科学家们的不断努力,三阴乳腺癌的靶向和免疫治疗领域已有了突破性进展。让我们一起来看看吧~

01

新靶点

#1

PI3K

PI3K是一组质膜相关脂质激酶,激活后可以对肿瘤细胞产生生物学效应,PI3KCA基因也是三阴乳腺癌中最常见的突变基因之一,突变频率约为25%。

因此,PI3K的下游因子AKT和mTOR或许将成为靶向治疗的新靶点。2020年ESMO乳腺癌会议上,公布了新靶点AKT抑制剂ipatasertib治疗晚期或转移性TNBC的LOTUS II期临床试验结果:ipatasertib+紫杉醇组的中位总生存期(OS)为25.8个月,而安慰剂+紫杉醇组为16.9个月(HR,0.80;95%CI,0.50-1.28)。

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ipatasertib组中位OS超过两年,比安慰剂组长9个月,这是晚期或转移性TNBC治疗上的一个突破。ipatasertib已在中国获批临床,拟开发用于AKT1/2/3突变的阳性实体瘤。

目前PI3K/AKT/mTOR抑制剂的联合应用也在临床前研究中显示出一定的疗效。如何最大的发挥PI3K/AKT/mTOR抑制剂的作用将成为下一步研究的方向。

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PI3K/AKT/mTOR信号通路

#2

BRCA

BRCA是与遗传性乳腺癌发生直接相关的基因,包括BRCA1、BRCA2。BRCA编码的蛋白能影响dsDNA的同源重组修复(HRR)、参与细胞周期调控、基因转录调节等。当肿瘤细胞受到化疗药物介导DNA损伤时,若细胞中的BRCA基因发生缺失突变,便不能发挥HRR功能,细胞死亡。多数TNBC存在BRCA1/2的缺失或突变。

PRAP是DNA单链损伤修复的关键酶,能识别并结合到DNA断裂位置,通过碱基切除途径参与DNA单链损伤修复过程。

如果肿瘤细胞存在BRCA1/2突变,PARP抑制剂的敏感性也会随之增强,从而达到抗肿瘤的目的。

奥拉帕利(olaparib)就是一种PARP抑制剂。2018年奥拉帕利成为首个被FDA批准用于BRCA基因突变的HER-2阴性乳腺癌。这项批准的基础数据来自OlympiAD III期试验,已于2017年6月发表在《新英格兰医学杂志》上。

试验结果表明,与化疗组相比,奥拉帕利显著延长了患者的PFS(无进展生存期),将疾病进展或死亡风险降低了42%(HR 0.58; 95%CI 0.43-0.80; P = 0.0009,中位PFS:7.0 vs 4.2个月)。

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存在可测量病灶的患者服用奥利帕利(n = 167),客观缓解率(ORR)达到了52%(95%CI 44-60),而化疗组(n=66)的ORR仅为23%(95%CI 13-35)。此外,奥拉帕利组患者的完全缓解率为7.8%,而化疗组仅为1.5%。

奥拉帕利相比化疗已有了显著的优势,且已在中国大陆上市。PARP抑制剂相比化疗能不能有更显著的优势还有待进一步探索。

#3

TROP-2

TROP2是一种糖蛋白,最初被描述为滋养细胞的表面标志物,但随后科学家发现TROP2在许多实体瘤中表达增高,而在正常组织中表达降低,再加上TROP2是定位在细胞膜上的蛋白,因此TROP2在肿瘤治疗领域中成为了一个很好的靶点。它通过几种信号传导途径调节癌症的生长,侵袭和扩散,并在干细胞生物学和其他疾病中也发挥作用。

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戈沙妥珠单抗是一款First in class抗Trop-2抗体药物偶联物(ADC)。由抗TROP- 2单抗和细胞毒SN-38组成。该药在乳腺癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、尿路上皮癌、子宫内膜癌、头颈癌方面都有临床研究铺设,是泛癌种的使用药物。在2020年4月22日,戈沙妥珠单抗获得FDA加速批准,用于三线及以上转移性三阴乳腺癌,成为首个上市的Trop-2靶向药物。

该获批是基于ASCENT是一项全球性随机3期试验,旨在对468例复发性或难治性转移性三阴性乳腺癌患者评价戈沙妥珠单抗与单药化疗 (艾立布林、长春瑞滨、卡培他滨或吉西他滨,由医师选择) 相比的疗效和安全性。主要终点为未脑转移患者的无进展生存(由盲法独立集中复核确定),次要终点包括总生存、客观缓解率、安全性。

结果发现,戈沙妥珠单抗与化疗相比:

中位无进展生存:5.6月vs1.7月(95%置信区间:4.3~6.3、1.5~2.6)

进展或死亡风险:减少59%(风险比:0.41,95%置信区间:0.32~0.52,P<0.001)

中位总生存时间:12.1月vs6.7个月(95%置信区间:10.7~14.0、5.8~7.7)

总死亡风险:减少52%(风险比:0.48,95%置信区间:0.38~0.59,P<0.001)

客观缓解率:35%vs5%

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3级或以上治疗相关不良事件包括:中性粒细胞减少(SG vs 化疗组:51% vs 33%)、白细胞减少(10% vs 5%)、腹泻(10% vs<1%)、贫血(8% vs 5%)和发热性中性粒细胞减少(6% vs 2%)。6名患者因不良事件死亡事件,但未发生与SG治疗有关的患者死亡。

戈沙妥珠单抗的出现为经历过多种治疗后无药可选的三阴乳癌患者带来了强有力的挽救保障!

#4

CCR5

CCR5是细胞内β趋化因子(RANTES、MIP1α和MIP1β)的受体,具有调控T细胞和单核细胞/巨嗜细胞系的迁移、增殖与免疫的功能,主要表达于记忆性的静止期T淋巴细胞、单核细胞、未成熟的树突状细胞等的细胞膜上。

癌症研究表明,CCR5可能在肿瘤侵袭、转移和肿瘤微环境控制(例如,通过血管生成)中发挥作用。已发表的研究表明,在侵袭性乳腺癌和前列腺癌的实验室和动物模型中,阻断CCR5可以减少肿瘤转移。

Leronlimab(PRO140)是一种人源化IgG4单克隆抗体,可靶向阻断趋化因子受体5(CCR5)。目前FDA已授予CCR5拮抗剂leronlimab(PRO140)的快速通道认证,用于与卡铂联合用于治疗CCR5阳性的转移性三阴性乳腺癌患者。

该认定是基于一项28例转移性三阴性乳腺癌患者的试验结果。这些患者在接受Leronlimab的治疗之前,已经接受过至少2种方案的治疗并失败。

这些患者来自3项临床试验(NCT04313075,NCT03838367以及一项篮子试验),均为Ⅳ期转移性三阴性乳腺癌。在接受治疗前,61%的患者存在内脏转移,75%的患者存在脑转移,11%的患者存在骨转移。

试验结果显示,接受Leronlimab治疗的患者,中位总生存期(mOS)超过了12个月!显著优于SOC化疗组(6.6个月)或SacituzumabGovitecan(SG)组(11.8个月)。

在无进展生存(mPFS)方面,接受更高剂量(≥525mg)Leronlimab联合化疗的患者的mPFS为6.2个月(95%CI,2.6–7.5个月),与SOC化疗(2.3个月)和SG(4.8个月)相比,中位无进展生存期也得到显著延长。

响应率方面Leronlimab的表现同样稳定,疾病控制率达到了92%。

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目前该药正在进行两项临床试验,一项是mTNBC的1b/2期试验,该试验于2019年被FDA授予快速通道指定,第二项是包括22种不同实体瘤癌症的2期篮式试验。

02

免疫

K药是一种PD1抑制剂,能够阻断PD-L1与PD-1的联结,逆转T细胞抑制。2020年11月13日,FDA加速批准K药与化疗联用,用于PD-L1([CPS]≥10)的不可切除局部复发性或转移性三阴性乳腺癌患者。

该适应症的批准基于名为KEYNOTE-355的III期临床试验的结果。KEYNOTE -355研究是一项双盲、随机对照、多中心的III期临床研究,患者按照2:1的比例随机分配接受帕博利珠单抗(200mg q3w)+化疗(白蛋白紫杉醇100mg/m2 d1,8,15 q4w,或紫杉醇90mg/m2 d1,8,15 q4w,或吉西他滨1000mg/m2 d1,8 q3w/卡铂AUC 2 d1,8 q3w)或安慰剂+化疗(剂量同研究组),至多给予35个周期帕博利珠单抗或安慰剂,直至出现疾病进展或无法耐受的毒性。

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在2021 ESMO大会上公布了KEYNOTE-355的最终结果:主要获益人群还是PD-L1 CPS ≥ 10的患者。

截至2021年6月15日,中位随访时间为44.1个月。在CPS≥10的肿瘤患者中,与单独化疗相比,帕博利珠单抗+化疗显著改善了患者OS(23个月vs16.1个月);在CPS ≥ 1肿瘤患者中,未达到帕博利珠单抗+化疗显著OS获益的p值边界(17.6个月vs16.0个月);在ITT人群中帕博利珠单抗+化疗的OS为17.2个月,化疗单药的OS为15.5个月。帕博利珠单抗+化疗对PFS的获益与既往结果一致。

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对于所有终点,都是K药治疗效果随着PD-L1富集而增加。

3~5级治疗相关AE的发生率分别为:帕博利珠单抗+化疗组68.1%(2例死亡),化疗组66.9%(0例死亡)。

近日,吉利德科学(Gilead Sciences)宣布与默沙东(MSD)达成临床试验合作,将评估TROP2靶向抗体偶联药物Trodelvy与重磅PD-1抑制剂Keytruda联用,一线治疗局部晚期或转移性三阴性乳腺癌(TNBC)的效果。

此次Trodelvy与K药的联合旨在取代化疗,探索一线治疗TNBC的潜力,期待他们的研究成果~

03

疫苗

近日,美国克利夫兰诊所的研究人员正式启动了一项最新的疫苗研究,目的是最终能为健康女性预防三阴性乳腺癌这种极具侵袭性和致命性的癌症。如果能够成功,将造福所有女性,从此终结三阴乳癌的噩梦!

该 I 期试验旨在确定早期三阴性乳腺癌患者的疫苗最大耐受剂量,并表征和优化身体的免疫反应。美国食品和药物管理局最近批准了该疫苗的一项研究性新药申请,这允许克利夫兰诊所和合作伙伴 Anixa Biosciences, Inc.(ANIX:纳斯达克)开始这项研究。

这项新研究是基于此前Tuohy领导的一项临床前研究,该研究表明,激活靶向α-乳清蛋白的免疫系统在预防小鼠乳腺肿瘤方面是安全有效的。研究还发现,单次疫苗接种就可以防止小鼠模型发生乳腺肿瘤,同时还能抑制已经存在的乳腺肿瘤生长。该研究最初发表在《Nature Medicine》上,研究部分资金来自过去12年里超过2万人的慈善捐赠。

该研究性疫苗针对的是一种乳腺特异性泌乳蛋白 α-乳清蛋白,该蛋白在正常、老化的组织中不再存在于泌乳后,但存在于大多数三阴性乳腺癌中。激活针对这种“退休”蛋白质的免疫系统可提供针对表达α-乳清蛋白的新兴乳腺肿瘤的先发制人的免疫保护。该疫苗还含有一种佐剂,可激活先天免疫反应,使免疫系统对新出现的肿瘤产生反应,以防止它们生长。

研究人员预计,随后的试验将涉及具有患乳腺癌高风险的健康、无癌症女性,这些女性已决定自愿接受双侧乳房切除术以降低风险。通常,这些女性携带BRCA1或BRCA2基因突变,因此有患三阴性乳腺癌的风险,或者有患任何形式乳腺癌的高家族风险。

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