如果抗癌药中也有网红,最近几年,除了火爆全球的PD-1/PD-L1抗体家族,Rova-T也绝对榜上有名,凭借超级黑马的姿态,圈粉无数,圈钱无数。 Rova-T是一个全新的抗肿瘤药物,全名Rovalpituzumab tesirine,靶向一个叫做DLL3的蛋白。DLL3在多种肿瘤中都有表达,包括小细胞肺癌、多形性胶质母细胞瘤、黑色素瘤、胰腺癌和直肠癌等。这也意味着,Rova-T也具有治疗这些肿瘤的潜力。 作为网红,Rova-T有着极为辉煌的履历: 2015年9月,Rova-T在欧洲肺癌大会(ECC)首次亮相,公布一期临床数据,而且啃了一个硬骨头-小细胞肺癌。临床数据显示:针对DLL3阳性的小细胞肺癌患者,Rova-T的有效率高达45%,这引起了大家的关注,因为小细胞肺癌在过去30年一直没有突破性的药物。 2016年4月,Rova-T被艾伯维买走,花费58亿美金。艾伯维花(AbbVie)就是那个研发丙肝药物的公司,财大气粗,几乎把丙肝从地球上消灭了,Rova-T是他们进军肿瘤市场的关键药物,计划在2018年将Rova-T推向市场。 2016年6月,美国芝加哥。在全球最顶尖的肿瘤会议——ASCO年会上,凭借优异的临床数据,Rova-T吸引了全世界的关注,正式在全球圈粉:针对极度难治的“特殊”肺癌——小细胞肺癌,Rova-T的临床有效率高达38%,临床获益率高达89%,一举打破了小细胞肺癌30年没有突破性进展的僵局,成为当年肿瘤治疗领域最大的黑马,颇有艾伯维革命丙肝治疗的霸气。具体数据如下: 2017年1月,权威的医学杂志《柳叶刀·肿瘤学》详细报道了Rova-T的临床数据:在26例DLL3靶点阳性的病人里,10例病人有效,有效率是38%;在接受最佳剂量且DLL3阳性的病人中,有效率高达55%,疾病控制率高达91%。毫无疑问,这简直是革命性的药物。具体如下: 这一切都看起来很顺利,似乎Rova-T就要获批上市,三十年之后,小细胞肺癌患者终于有了救命新药。 天有不测风云。昨天,艾伯维公布了Rova-T的二期临床数据,结果让人大跌眼镜:招募177位DLL3高表达的小细胞肺癌患者,使用最佳剂量的Rova-T 进行三线治疗,有效率只有16%,远远低于之前大家预期的40%。在跟FDA沟通之后,艾伯维同时宣布放弃寻求FDA加速批准Rova-T上市的计划。 不过,AbbVie首席科学官和研发执行副总裁Mike Severino表示:“尽管研究结果不及预期,我们依然相信Rova-T可以为小细胞肺癌以及其他DLL3突变肿瘤患者带来临床获益。我们非常期待正在进行的Rova-T作为SCLC患者一线或二线疗法的III期研究数据。 Rova-T的三线治疗虽然失败了,小细胞治疗并非完全没有进展。 2017年10月,BMS公布了重磅临床试验Checkmate-032的临床数据:对于TMB高的小细胞肺癌患者来说,二线治疗使用PD-1抗体Opdivo联合Yervoy(O药1mg/kg+伊匹木单抗 3mg/kg),有效率高达46%,中位生存期22个月。 参考文章:精准预测免疫治疗效果:TMB彻底火了! 参考资料: [1]https://news.abbvie.com/news/abbvie-announces-results-from-phase-2-study-evaluating-rovalpituzumab-tesirine-rova-t-for-third-line-treatment-patients-with-dll3-expressing-relapsedrefractory-small-cell-lung-cancer.htm
作者:萝卜 小细胞肺癌是一种非常特殊的肺癌:“人小鬼大”——相比于肺腺癌、肺鳞癌,小细胞肺癌的“个头”比较小,但是恶性程度更高,患者生存期极短。 小细胞肺癌大约占所有肺癌患者的15%,对放疗、化疗起初非常敏感。从上世纪八十年代依赖,含有铂类的双药化疗方案(顺铂/卡铂+依托泊苷/依立替康),就是晚期小细胞肺癌的首选治疗方案:有效率大约在60%-70%,但是绝大多数患者几个月内就会复发,从而一发不可收拾。 晚期小细胞肺癌的平均总生存期,不足一年(大约是9-11个月)。 十几年来,肺癌,尤其是肺腺癌的靶向治疗,如火如荼:EGFR突变的病人,可以考虑易瑞沙、特罗凯、凯美钠、阿法替尼、AZD9291;ALK重排突变的病人,可以考虑克唑替尼、色瑞替尼、劳拉替尼、Alectinib、Brigatinib;肺鳞癌,靶向药比较少,但至少还有靶向EGFR的单抗Necitumumab已经获得美国FDA的批准,平均可延长患者生存期1.6个月。 此外,最近五六年来,免疫治疗在肺癌的治疗领域也掀起了惊涛骇浪,对于PD-L1表达超过50%的非小细胞肺癌(肺腺癌、肺鳞癌、大细胞肺癌等),甚至PD-1抗体已经取代化疗,成为首选的治疗方案。 然而,上述的一切,似乎都和小细胞无关。 三十多年来,小细胞肺癌,没有其他新的化疗药上市。 三十多年来,小细胞肺癌,没有一个靶向药上市。 三十多年来,小细胞肺癌,尚未证实对免疫治疗敏感(PD-1抗体单独使用的有效率大约是10%,PD-1抗体联合CTLA-4抗体有效率大约是20%)。 但是,希望还是要有的。这不,本周正式发表在顶尖医学杂志《柳叶刀.肿瘤学》上的一篇研究文章,给众多小细胞肺癌的患者带来了新的希望。 Rovalpituzumab tesirine是一个靶向被称为DLL3蛋白的新药,这个药物给74例其他治疗失败的小细胞肺癌患者带去生命的曙光。 剂量:给药的剂量从0.05 mg/kg逐步升级到0·8 mg/kg,每3周或者每6周一次,最终发现:0.3mg/kg,每6周一次,是最理想的给药方式。 疗效:在60例可评估疗效的病人里,11例病人有效,有效率是18%(是不是相当于PD-1抗体联合CTLA-4抗体的有效率?);在剂量接近最佳剂量的人群中(0.2-0.4mg/kg),有效率是25%,疾病控制率是72%。更可喜的是,在26例DLL3这个靶点阳性的病人里,10例病人有效,有效率是38%。接受了接近最佳剂量的DLL3阳性的病人,有效率是55%,疾病控制率是91%。 大家可能会说,55%也不高嘛,像肺腺癌,靶向药的有效率动不动就是70%、80%甚至更高呀。但是,萝卜要说,小细胞肺癌已经三十年没有任何新药上市。其他治疗失败的小细胞肺癌,如果继续选择放化疗,有效率可能勉强达到5%;两个售价加起来超过每月10万大洋的免疫新药,才勉强达到20%;这一个单独的靶向药,有效率突破了50%,已经很不容易了。 副作用:3-4级严重的副作用主要是: 胸水/腹水(14%)、血小板减少(12%)和皮肤反应(8%)。 目前,关于这个新药用于DLL3阳性的小细胞肺癌的三期临床试验正在开展,让我们拭目以待。 参考文献: [1]Rossi A1, Di Maio M, Chiodini P, Rudd RM, Okamoto H, Skarlos DV, et al. Carboplatin- or cisplatin-based chemotherapy in first-line treatment of small-cell lung cancer: the COCIS meta-analysis of individual patient data. J Clin Oncol. 2012 May 10;30(14):1692-8. [2]Scott J Antonia, José A López-Martin, Johanna Bendell, Patrick A Ott, Matthew Taylor, Joseph Paul Eder, and others. Nivolumab alone and nivolumab plus ipilimumab in recurrent small-cell lung cancer (CheckMate 032): a multicentre, open-label, phase 1/2 trial. The Lancet Oncology, Vol. 17, No. 7, p883–895 [3]Rudin CM, Pietanza MC, Bauer TM, Ready N, Morgensztern D, Glisson BS, et al. Rovalpituzumab tesirine, a DLL3-targeted antibody-drug conjugate, in recurrent small-cell lung cancer: a first-in-human, first-in-class, open-label, phase 1 study. Lancet Oncol. 2016 Dec 2. pii: S1470-2045(16)30565-4. [4]http://meetinglibrary.asco.org/content/162941-176