Enfortumab Vedotin

肿瘤的耐药一直是癌症治疗中的大问题，癌细胞在抗肿瘤药物的作用下发生自然选择，产生耐药性，突破药物的压制。肿瘤的化疗和靶向治疗，都比较容易出现肿瘤耐药的问题。 比如说肺癌中常用的EGFR抑制剂，各大医药公司为了解决它的耐药问题，已经开发出了三代不同的药物。再加上科学的排兵布阵，先用什么药物，耐药后再换哪种药，不少患者都能生存超过5年，达到临床治愈的标准。即使各种靶向药都耐药后，部分患者还可以从免疫治疗中获益，参考：EGFR耐药，PD-1抑制剂联合化疗创造惊艳疗效 免疫治疗在最开始的时候经常就是这样的守门员角色，在其他药物治疗失败之后再去搏一把。毕竟免疫治疗有效率说不上很高，但起效的患者常常能长期获益。 比如说第一种免疫检查点抑制剂，靶向CTLA-4的伊匹单抗，治疗黑色素瘤的生存率从第三年开始就一直维持在21%左右，直到第10年也没有显著下降[1]。也就是说这1/5左右的患者，可以认为完全治愈了，不用去担心癌症的耐药和复发。PD-1抑制剂也有类似的趋势[2]。 接受伊匹单抗治疗的黑色素瘤患者，生存率在3年后稳定 不过免疫治疗也并非与耐药绝缘。刨去本就对治疗无反应的原发性耐药患者不谈，也还有15%~35%的患者会在PD-1治疗起效后出现肿瘤的耐药和进展[3]。 癌细胞获得对免疫治疗的耐药性的途径有很多，比如降低肿瘤抗原的表达呈递、表达其它免疫检查点分子、招募更多的免疫抑制细胞、分泌PD-L1片段截获PD-L1抗体等等[4,5]。免疫治疗耐药后又该怎么办呢？ 1 激活树突状细胞 帮助免疫系统识别肿瘤 CMP-001是一种人工合成的类病毒颗粒，将其注射进肿瘤可以激活肿瘤中负责呈递抗原的浆细胞样树突状细胞，产生大量细胞因子，更好地把抗原呈递给杀伤肿瘤的T细胞。在一项I期临床研究中，CMP-001联合PD-1抗体Keytruda治疗PD-1耐药的晚期黑色素瘤患者，获得了24%的客观反应率[6]。 2 靶向其它免疫检查点 被肿瘤利用的免疫检查点分子不只有最著名的CTLA-4和PD-1，对靶向这些免疫检查点的治疗耐药的患者，可能对靶向其它免疫检查点的治疗有反应。 Siglec-15是一种作用与PD-1类似的免疫检查点分子，表达与PD-L1互不影响。在一项I期研究中，靶向siglec-15的抗体NC318治疗了10位对PD-1治疗无反应或耐药的非小细胞肺癌患者，1位患者肿瘤完全消失，1位部分缓解，3位肿瘤稳定[7]。 3 联合多靶点药物 把免疫抑制细胞化敌为友 肿瘤中的巨噬细胞具有两面性，M1型的巨噬细胞可以促进抗肿瘤免疫，而M2型的巨噬细胞则抑制抗肿瘤免疫。多靶点药物sitravatinib具有诱导M2型巨噬细胞转化成M1型的功能，还能降低肿瘤中Treg和骨髓源性抑制细胞等免疫抑制细胞的数量，对肿瘤微环境的改善也有作用。 一项II期研究中，22位对铂类化疗和PD-1免疫治疗耐药的晚期尿路上皮癌患者接受了sitravatinib+Opdivo的治疗，1人完全缓解，5人部分缓解，有效率27.27%，疾病控制率达95%[8]。 4 万能的肠道菌 很多研究指出，大剂量的广谱抗生素会让免疫治疗的效果大打折扣，原因就在于大剂量抗生素破坏了患者的肠道菌群。那把有益的肠道菌移植给接受免疫治疗的患者，理应能增强免疫治疗的效果。 以色列特拉维夫大学的科学家就将2位接受PD-1治疗后完全缓解的患者的粪便，移植给了10位免疫治疗无效的晚期黑色素瘤患者，并继续使用PD-1抗体Opdivo。10人中，1人的肿瘤完全缓解，2人的肿瘤明显缩小[9]。 1位患者身上的肿瘤完全消失 5 抗体偶联药物破解免疫治疗耐药 登上NEJM 前面那些破解免疫治疗耐药的方法，大多还停留在I期或II期临床阶段，而抗体偶联药物（ADC）Enfortumab vedotin是通过了III期临床，登上顶级期刊NEJM的，证据强度不可同日而语。 Enfortumab vedotin由两部分组成。单抗Enfortumab可以结合膀胱癌标志物nectin-4，负责靶向，把细胞毒性药物vedotin带到肿瘤处，杀伤肿瘤。 Enfortumab vedotin中，抗体Enfortumab把药物vedotin带入靶细胞 此次试验中[10]，研究人员招募了608名接受过铂类化疗和PD-(L)1抑制剂免疫治疗而又出现进展的膀胱癌患者。其中，301人接受Enfortumab vedotin治疗，307人接受紫杉醇或长春氟宁化疗。 中位随访11.1个月后，Enfortumab vedotin组的中位总生存期达到了12.88个月，相比化疗组的8.97个月显著增长，死亡风险降低了30%，无进展生存期也更长。而不良反应的发生率在两组中相似，3级以上的不良反应发生率也相似。 参考文献： [1]. Schadendorf D,Hodi F S, Robert C, et al. Pooled analysis of long-term survival data fromphase […]

​PD-1抑制剂单药使用，在绝大多数晚期实体瘤中，除非精选人群（比如专门挑PD-L1阳性、TMB高、MSI阳性……），有效率只有15%-30%。 为了尽可能在最广大的病友群中，提高治疗的有效率，联合治疗一直是研究热点。 截至目前，PD-1抑制剂联合化疗，联合放疗，联合抗血管生成药物（如贝伐、阿昔替尼、仑伐替尼等），联合CTLA-4抗体伊匹木单抗Y药，都已经有成功的先例，在国内外也已经陆陆续续上市。比如： ● PD-1抗体K药联合化疗，已经成为绝大多数晚期非小细胞肺癌的首选治疗方案之一，在国内、国外都已经上市，写入指南，大规模推广； ● 相比于单药PD-1抑制剂，联合化疗以后，有效率可以从20%左右翻倍到40%-50%，生存期也明显延长，5年生存率也明显提高，堪称抗癌典范。 那么，除了上述这些已经路人皆知的联合方案，近期又涌现出哪些潜在的PD-1抑制剂的黄金搭档呢？今天，咚咚给大家做一个简单的分享。 1 抗体偶联药物EV联合K药，有效率超70% 最近几个月，是抗体偶联药物大出风头的时候，好几个神药级的抗体偶联药物接连上市，其中就包括Enfortumab Vedotin、DS-8201、IMMU-132等，具体可以复习/预习咚咚之前发的科普文章： ● 给化疗装上“眼睛”：抗体藕联抗癌药，精准治疗带来疗效革命 ● 颠覆传统, 化疗药也能精准锁定癌细胞? “靶向+化疗”结合, 全新抗癌药DS-8201刷屏了! ● PD-1治疗无效？抗癌新药EV解决免疫治疗难题，控制率达78% 上面的老文章里已经提到Enfortumab Vedotin用于PD-1抗体治疗失败的晚期膀胱癌等尿路上皮癌患者，有效率可以达到44%，控制率达到78%。 那么，如果让PD-1抗体和这个Enfortumab Vedotin强强联合呢，会不会效果更好？ 的确是这样的，2020年2月，美国FDA授予PD-1抗体K药联合Enfortumab Vedotin这个组合疗法“突破性疗法“资格，依据是一个45人参与的I/II期临床试验的结果。 晚期不耐受铂类化疗的初治的尿路上皮癌患者，接受K药+Enfortumab Vedotin治疗： 15.6%的患者肿瘤完全消失、总计有73%的患者肿瘤明显缩小，还有22%的患者肿瘤保持稳定，疾病控制率高达95%。 中位随访1年左右，55%的患者疗效一直保持，84%的患者疗效保持时间已经超过半年，54%的患者疗效保持时间已经突破1年，中位无疾病进展生存时间为12.3个月，中位总生存时间远未达到。 目前上述组合方案，正在开展III期临床试验。 2 溶瘤病毒T-VEC：联合K药治疗软组织肉瘤，有效率提高数倍 T-VEC是一款基因改造后的溶瘤病毒，率先在恶性黑色素瘤中上市。 在恶性黑色瘤中，T-VEC联合PD-1抗体，小规模临床试验提示，可以达到60%的完全缓解率——注意，不是有效率，是可以让60%左右的全身到处转移的晚期病人，实现肿瘤完全消失。（因此，T-VEC和PD-1抗体的搭配，一直在其他实体瘤中做尝试） 近期，研究者就选中了非常难治的软组织肉瘤作为突破口。因为，除了极少数亚型（腺泡状软组织肉瘤、未分化多形性肉瘤、去分化脂肪肉瘤等）外，单药PD-1抑制剂用于软组织肉瘤的有效率基本在5%-10%之间，也就是100个人尝试，只有个位数患者碰巧起效的。 单药治疗效果这么差，联合治疗稍微提高一点就容易脱颖而出，因此成为组合疗法拿来联手的优先选择之一。 日前，II期临床试验数据正式公布：20名患者接受治疗（平滑肌肉瘤5人、血管肉瘤3人、未分化多形性肉瘤2人、未分化肉瘤3人，还有其他稀奇古怪的7种亚型，每种1人），中位年龄是63.5岁，都是其他治疗失败的难治性晚期肉瘤患者，甚至包括5名患者已经接受过O药或者O药联合Y药治疗。 接受PD-1抗体K药联合T-VEC治疗后结果显示： 客观有效率达到了35%（相比单药的5%-10%，提高了数倍），疾病控制率70%，疗效维持的中位时间为56周。 这样一个结果，相比于历史记录还是有不少的进步的。因此，该组合方案目前也正在推动进一步扩大样本量，开展更有说服力的临床试验。 3 PI3Kγ抑制剂IPI-549联合O药，获FDA优先评审资格 上面提到的两个药物，都跑去和K药组搭档；O药，这几年自然也没有闲着。 最后也分享一个O药找来的搭档——IPI-549，这是一个小分子靶向药，可以通过清除肿瘤微环境中扯后腿的“骨髓来源的免疫抑制细胞”（MDSC细胞）来促进免疫治疗的疗效——MDSC细胞，从它的中文名就可以猜出来，这是一群从人体骨髓中跑出来，却专门干坏事的家伙。IPI-549通过清除MDSC细胞来配合PD-1抗体，起到双剑合璧的作用。 目前已经公布的小规模数据显示，IPI-549联合O药，对包括膀胱癌、肾上腺皮质癌、三阴性乳腺癌、恶性黑色素瘤等多种实体瘤都有不俗的疗效： 82例PD-1抑制剂单药治疗失败或者预期对PD-1抑制剂单药不敏感的晚期实体瘤患者入组，截至目前已经有15例患者肿瘤明显缩小或稳定。而副作用轻微可控。 参考文献： [1]. https://www.onclive.com/web-exclusives/fda-grants-breakthrough-designation-to-frontline-enfortumab-vedotinpembrolizumab-in-bladder-cancer?p=2 [2]. Objective Response Rate Among […]

隆重介绍一款抗体耦联新药：Enfortumab Vedotin