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能让PD-1疗效翻倍的“黄金搭档”

作者:小D|2020年06月05日| 浏览:5925

​PD-1抑制剂单药使用,在绝大多数晚期实体瘤中,除非精选人群(比如专门挑PD-L1阳性、TMB高、MSI阳性……),有效率只有15%-30%。

为了尽可能在最广大的病友群中,提高治疗的有效率,联合治疗一直是研究热点。

截至目前,PD-1抑制剂联合化疗,联合放疗,联合抗血管生成药物(如贝伐、阿昔替尼、仑伐替尼等),联合CTLA-4抗体伊匹木单抗Y药,都已经有成功的先例,在国内外也已经陆陆续续上市。比如:

● PD-1抗体K药联合化疗,已经成为绝大多数晚期非小细胞肺癌的首选治疗方案之一,在国内、国外都已经上市,写入指南,大规模推广;

● 相比于单药PD-1抑制剂,联合化疗以后,有效率可以从20%左右翻倍到40%-50%,生存期也明显延长,5年生存率也明显提高,堪称抗癌典范。

那么,除了上述这些已经路人皆知的联合方案,近期又涌现出哪些潜在的PD-1抑制剂的黄金搭档呢?今天,咚咚给大家做一个简单的分享。

1

抗体偶联药物EV联合K药,有效率超70%

最近几个月,是抗体偶联药物大出风头的时候,好几个神药级的抗体偶联药物接连上市,其中就包括Enfortumab Vedotin、DS-8201、IMMU-132等,具体可以复习/预习咚咚之前发的科普文章:

● 给化疗装上“眼睛”:抗体藕联抗癌药,精准治疗带来疗效革命

● 颠覆传统, 化疗药也能精准锁定癌细胞? “靶向+化疗”结合, 全新抗癌药DS-8201刷屏了!

● PD-1治疗无效?抗癌新药EV解决免疫治疗难题,控制率达78%

上面的老文章里已经提到Enfortumab Vedotin用于PD-1抗体治疗失败的晚期膀胱癌等尿路上皮癌患者,有效率可以达到44%,控制率达到78%。

那么,如果让PD-1抗体和这个Enfortumab Vedotin强强联合呢,会不会效果更好?

的确是这样的,2020年2月,美国FDA授予PD-1抗体K药联合Enfortumab Vedotin这个组合疗法“突破性疗法“资格,依据是一个45人参与的I/II期临床试验的结果。

晚期不耐受铂类化疗的初治的尿路上皮癌患者,接受K药+Enfortumab Vedotin治疗:

15.6%的患者肿瘤完全消失、总计有73%的患者肿瘤明显缩小,还有22%的患者肿瘤保持稳定,疾病控制率高达95%

中位随访1年左右,55%的患者疗效一直保持,84%的患者疗效保持时间已经超过半年,54%的患者疗效保持时间已经突破1年,中位无疾病进展生存时间为12.3个月,中位总生存时间远未达到。

目前上述组合方案,正在开展III期临床试验。

2

溶瘤病毒T-VEC:联合K药治疗软组织肉瘤,有效率提高数倍

T-VEC是一款基因改造后的溶瘤病毒,率先在恶性黑色素瘤中上市。

在恶性黑色瘤中,T-VEC联合PD-1抗体,小规模临床试验提示,可以达到60%的完全缓解率——注意,不是有效率,是可以让60%左右的全身到处转移的晚期病人,实现肿瘤完全消失。(因此,T-VEC和PD-1抗体的搭配,一直在其他实体瘤中做尝试)

近期,研究者就选中了非常难治的软组织肉瘤作为突破口。因为,除了极少数亚型(腺泡状软组织肉瘤、未分化多形性肉瘤、去分化脂肪肉瘤等)外,单药PD-1抑制剂用于软组织肉瘤的有效率基本在5%-10%之间,也就是100个人尝试,只有个位数患者碰巧起效的。

单药治疗效果这么差,联合治疗稍微提高一点就容易脱颖而出,因此成为组合疗法拿来联手的优先选择之一。

日前,II期临床试验数据正式公布:20名患者接受治疗(平滑肌肉瘤5人、血管肉瘤3人、未分化多形性肉瘤2人、未分化肉瘤3人,还有其他稀奇古怪的7种亚型,每种1人),中位年龄是63.5岁,都是其他治疗失败的难治性晚期肉瘤患者,甚至包括5名患者已经接受过O药或者O药联合Y药治疗。

接受PD-1抗体K药联合T-VEC治疗后结果显示:

客观有效率达到了35%(相比单药的5%-10%,提高了数倍),疾病控制率70%,疗效维持的中位时间为56周。

这样一个结果,相比于历史记录还是有不少的进步的。因此,该组合方案目前也正在推动进一步扩大样本量,开展更有说服力的临床试验。

3

PI3Kγ抑制剂IPI-549联合O药,获FDA优先评审资格

上面提到的两个药物,都跑去和K药组搭档;O药,这几年自然也没有闲着。

最后也分享一个O药找来的搭档——IPI-549,这是一个小分子靶向药,可以通过清除肿瘤微环境中扯后腿的“骨髓来源的免疫抑制细胞”(MDSC细胞)来促进免疫治疗的疗效——MDSC细胞,从它的中文名就可以猜出来,这是一群从人体骨髓中跑出来,却专门干坏事的家伙。IPI-549通过清除MDSC细胞来配合PD-1抗体,起到双剑合璧的作用。

目前已经公布的小规模数据显示,IPI-549联合O药,对包括膀胱癌、肾上腺皮质癌、三阴性乳腺癌、恶性黑色素瘤等多种实体瘤都有不俗的疗效:

82例PD-1抑制剂单药治疗失败或者预期对PD-1抑制剂单药不敏感的晚期实体瘤患者入组,截至目前已经有15例患者肿瘤明显缩小或稳定。而副作用轻微可控。


参考文献:

[1]. https://www.onclive.com/web-exclusives/fda-grants-breakthrough-designation-to-frontline-enfortumab-vedotinpembrolizumab-in-bladder-cancer?p=2

[2]. Objective Response Rate Among Patients WithLocally Advanced or Metastatic Sarcoma Treated With Talimogene Laherparepvec inCombination With Pembrolizumab: A Phase 2 Clinical Trial.JAMA Oncol.2020 Jan 23

[3]. https://www.onclive.com/web-exclusives/fda-grants-ipi549-fast-track-designation-in-urothelial-carcinoma

 

本文仅供医学药学专业人士阅读

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