IDH

晚期胆道癌的五年存活率不超过5%。然而，针对成纤维细胞生长因子受体(FGFR)、异柠檬酸脱氢酶(IDH) 1和2、编码B-Raf蛋白的基因(BRAF)、表皮生长因子受体2 (HER2)和神经营养受体酪氨酸激酶基因(NTRK)融合突变的肿瘤的靶向治疗正在逐渐改变这种疾病的治疗模式。本文旨在为胆管癌的靶向治疗提供最新的科学依据。 # 1、FGFR靶点 FGFRs是一个由四个跨膜受体组成的家族，具有细胞内酪氨酸激酶结构域(FGFR1-4)。当FGFR受体被激活时，Ras/RAF/MEK、JAK/STAT和PI3K/Akt通路随后被激活。在大量肿瘤中，FGF信号中断与增殖、恶性细胞迁移和血管生成有关。BTC中FGFR受体最常见的变化是基因融合，在10-16%的肝内胆管癌患者中发生。点突变和基因扩增也被观察到，但这些改变在BTC患者中并不常见。 特异性和选择性FGFR抑制剂(如infigratinib、derazantinib、厄达替尼、佩米替尼、futibatinib和debio 1347)的研究目前正在进行中。这些药物大多数可以可逆地与三磷酸腺苷(ATP)口袋中的p环上的半胱氨酸残基结合。如果患者出现FGFR基因融合，选择性FGFR抑制剂在难治性晚期胆管癌患者中显示出显著的临床活性。到目前为止，已经批准了两种药物：佩米替尼(美国食品药品管理局(FDA)于2020年批准，欧洲药品管理局(EMA)于2021年批准)和infigratinib (FDA于2021年批准)。 针对FGFR受体的胆管癌患者的在研治疗方案是derazantinib。除了阻断FGFR受体，该药物还抑制其他激酶，如RET、VEGFR1、DDR和KIT。在开放标签的I/II期临床试验中评估了derazantinib的作用。研究纳入了29例肝内胆管癌患者，这些患者未接受一线化疗或治疗后耐药。derazantinib(300 mg/d)的总生存率为20.7%，肿瘤控制率为82.8%。 厄达替尼是四种FGFR受体的抑制剂。关于厄达替尼治疗FGFR突变胆管癌患者的疗效数据并不多。IIa期临床试验结果于2022年初公布。该研究纳入了来自亚洲国家的232名胆管癌患者。22例患者接受厄达替尼尼8mg，每日1次，每28天一次。OS为40.9%，中位DOR为7.3个月，中位PFS为5.6个月，中位OS为40.2个月。 # 2、IDH 1/2靶点 IDH 1/2是一种参与调控DNA代谢和修复的酶。IDH 1/2基因突变在大约20-25%的肝内胆管癌患者中发生，在其他局限性BTC患者中几乎检测不到。对于IDH 1/2基因突变的难治性晚期胆管癌患者，在III期临床试验ClarIDHy中，Ivosidenib与安慰剂相比显示了疗效。也是基于此，FDA批准Ivosidenib用于经治的IDH1突变的局部晚期或转移性胆管癌患者。Ivosidenib成为第一个也是唯一一个被批准用于IDH1突变胆管癌患者的靶向药物。 # 3、BRAF/MEK靶点 丝裂原活化蛋白激酶/细胞外信号调节激酶，简称MEK信号通路，参与细胞增殖和生存，是肿瘤发展过程中常见的突变。这一途径最有效的激活因子是BRAF基因的突变，该基因中最常见的突变是缬氨酸替换谷氨酸(V600E)导致的激活突变。尽管黑色素瘤和甲状腺乳头状癌的发生频率很高，但这种突变在BTC患者中的频率较低(1-6%)，主要发生在肝内。 一项针对178例BRAF V600E突变患者(包括33例晚期难治性BTC)的ROAR II期临床试验，评估了BRAF抑制剂达拉非尼和MEK抑制剂曲美替尼联合治疗各种类型肿瘤的疗效。平均随访8个月，总有效率41%，中位无进展生存期7.2个月，中位总生存期11.3个月。这可能是这一小群患者的有效联合治疗方案。 # 4、NTRK靶点 NTRK基因编码Trk受体，它是酪氨酸激酶家族的成员，在激活时与MAPK信号通路相关。融合的NTRK基因可能成为某些癌症治疗策略的靶点。这种融合基因会激活Trk受体，从而刺激癌细胞的分化、增殖和存活。3.5%的肝内胆管癌患者存在NTRK基因融合。Trk抑制剂也可能对ROS1和ALK突变有效，这两种基因在胆管癌患者中的突变率分别为8.7%和2.7%。 在现阶段治疗BTC中很重要的Trk受体抑制剂是恩曲替尼和拉罗替尼。在经治的实体瘤患者组中显示了令人印象深刻的总体生存率(57-75%)和完全缓解率（7-16%）。目前，两款药物已获FDA批准，尤其拉罗替尼已经在国内获批上市。 # 5、HER2扩增 HER家族包括四种受体:表皮生长因子受体(EGFR/HER1)、HER2、HER3和HER4。大约5-15%的BTC有HER2突变，最常在胆囊癌和肝外胆管癌中表达。该分子通路的潜在工作靶点是HER2基因本身(称为ERBB2)的改变、HER2的扩增和过表达。靶向药物帕妥珠单抗和曲妥珠单抗的抗HER2治疗对其他类型癌症患者的预后有显著改善，如乳腺癌和胃肠道肿瘤(胃癌和胃食管癌)。 一项IIa期、非随机、多中心MyPathway试验评估了帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗靶向治疗具有获得性、潜在活性HER2基因突变的各种类型实体瘤患者的活性(篮式试验)。在一组32例化疗难治性胆道癌患者，伴有HER2基因扩增、过表达或两者兼有，总生存率为23%。 Neratinib(一种不可逆的HER1、HER2和HER4抑制剂)在HER2突变的晚期BTC患者中，总生存率为12%，可观察到胆囊肿瘤大小或肝外病灶减小。同时，中位总生存期为5.4个月，中位无进展生存期为2.8个月。 总的来说，BTC的治疗是肿瘤学中一个快速发展的领域，大量的临床研究显示了令人印象深刻的结果。目前，对于不能切除的晚期胆管癌患者的治疗仍主要依赖于高毒性化疗，以CisGem为一线治疗，FOLFOX为二线治疗。然而，通过下一代测序(NGS)所做的肿瘤基因图谱为检测突变(靶标)并将其划分为单独的分子亚群提供了机会。这改变了治疗这种癌症的范式，如果有靶向突变，患者有机会延迟累积化疗相关毒性，生存预后更好。

很多病友都会认为，胰腺癌是万癌之王，是恶性程度最高的癌症。其实不是的，和胰腺挨着的隔壁邻居——胆道系统（胆囊和胆管），一旦癌变，更加可怕，恶性程度更高，生存期更短。 绝大多数胆道系统肿瘤发现的时候已经失去了手术机会，通常以放化疗为主，目前尚无任何一款特定的靶向药被批准用于胆道系统肿瘤。不过，如果患者MSI为不稳定型，或者肿瘤突变负荷较高，也可以尝试PD-1抑制剂等免疫治疗。 最近几年，学术界一直在努力研发胆道系统的靶向药。一项纳入600多例胆道系统肿瘤的基因组分析显示：FGFR扩增、IDH突变、HER2信号通路和MAPK信号通路异常激活等，是胆道系统肿瘤最常见的驱动突变。因此，靶向FGFR的新药BGJ398和ARQ 087正在开展临床试验，初步数据可圈可点。而IDH基因突变，在28%的肝内胆管癌中出现，同时也可在其他类型的胆道系统中出现，因此也是一个很诱人的靶点。今天介绍一个专门靶向IDH突变的新药AG-120。 在I期临床试验中，AG-120显示出了不俗的战绩。I期临床试验分成两个部分：剂量探索期（24人）和剂量拓展期（49人）。其中，男性24人，女性49人，平均已接受过2套治疗方案失败的难治性的IDH突变的实体瘤患者（其中绝大多数为胆道系统肿瘤）。 经过剂量探索期的摸索，AG-120的最佳剂量是：500mg，每天一次。主要的副作用是：乏力、恶心、呕吐、腹泻、食欲下降、味觉障碍等。73人中，只有2名患者出现了3级的副作用：乏力和低磷。 72人疗效可评价：4名患者肿瘤明显缩小，40人肿瘤不再进展，总的控制率是62%。半年的中位无疾病进展生存率为40%，其中8名难治性胆道系统肿瘤患者疗效维持时间超过了1年。目前，AG-120用于IDH突变的胆道系统肿瘤的三期临床试验（ClarIDHy研究），正在如火如荼的进行中；感兴趣的病友，可以咨询咚咚肿瘤科的医生们。 此外，该药物在IDH突变的难治性、急性髓系白血病中疗效惊艳，肿瘤完全消失的概率高达30%，有效率高达42%；已于昨日向美国FDA提出了上市申请。一旦AG-120因为在白血病中疗效优异而上市，那么这个药就可以在美国以及港澳地区买到了，那么或许对于一部分IDH突变的、无药可治的胆道系统肿瘤患者而言，也是一个备选的好方案。 参考文献： [1]http://www.onclive.com/publications/oncology-live/2017/vol-18-no-23/adjuvant-therapy-for-biliary-tract-cancers-advance?p=1 [2]http://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2017.35.15_suppl.4015