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一文综述:胆管癌靶向治疗现状

|2022年07月01日| 浏览:1667
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晚期胆道癌的五年存活率不超过5%。然而,针对成纤维细胞生长因子受体(FGFR)、异柠檬酸脱氢酶(IDH) 1和2、编码B-Raf蛋白的基因(BRAF)、表皮生长因子受体2 (HER2)和神经营养受体酪氨酸激酶基因(NTRK)融合突变的肿瘤的靶向治疗正在逐渐改变这种疾病的治疗模式。本文旨在为胆管癌的靶向治疗提供最新的科学依据。

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1、FGFR靶点

FGFRs是一个由四个跨膜受体组成的家族,具有细胞内酪氨酸激酶结构域(FGFR1-4)。当FGFR受体被激活时,Ras/RAF/MEK、JAK/STAT和PI3K/Akt通路随后被激活。在大量肿瘤中,FGF信号中断与增殖、恶性细胞迁移和血管生成有关。BTC中FGFR受体最常见的变化是基因融合,在10-16%的肝内胆管癌患者中发生。点突变和基因扩增也被观察到,但这些改变在BTC患者中并不常见。

特异性和选择性FGFR抑制剂(如infigratinib、derazantinib、厄达替尼、佩米替尼、futibatinib和debio 1347)的研究目前正在进行中。这些药物大多数可以可逆地与三磷酸腺苷(ATP)口袋中的p环上的半胱氨酸残基结合。如果患者出现FGFR基因融合,选择性FGFR抑制剂在难治性晚期胆管癌患者中显示出显著的临床活性。到目前为止,已经批准了两种药物:佩米替尼(美国食品药品管理局(FDA)于2020年批准,欧洲药品管理局(EMA)于2021年批准)和infigratinib (FDA于2021年批准)。

针对FGFR受体的胆管癌患者的在研治疗方案是derazantinib。除了阻断FGFR受体,该药物还抑制其他激酶,如RET、VEGFR1、DDR和KIT。在开放标签的I/II期临床试验中评估了derazantinib的作用。研究纳入了29例肝内胆管癌患者,这些患者未接受一线化疗或治疗后耐药。derazantinib(300 mg/d)的总生存率为20.7%,肿瘤控制率为82.8%。

厄达替尼是四种FGFR受体的抑制剂。关于厄达替尼治疗FGFR突变胆管癌患者的疗效数据并不多。IIa期临床试验结果于2022年初公布。该研究纳入了来自亚洲国家的232名胆管癌患者。22例患者接受厄达替尼尼8mg,每日1次,每28天一次。OS为40.9%,中位DOR为7.3个月,中位PFS为5.6个月,中位OS为40.2个月。

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2、IDH 1/2靶点

IDH 1/2是一种参与调控DNA代谢和修复的酶。IDH 1/2基因突变在大约20-25%的肝内胆管癌患者中发生,在其他局限性BTC患者中几乎检测不到。对于IDH 1/2基因突变的难治性晚期胆管癌患者,在III期临床试验ClarIDHy中,Ivosidenib与安慰剂相比显示了疗效。也是基于此,FDA批准Ivosidenib用于经治的IDH1突变的局部晚期或转移性胆管癌患者。Ivosidenib成为第一个也是唯一一个被批准用于IDH1突变胆管癌患者的靶向药物。

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3、BRAF/MEK靶点

丝裂原活化蛋白激酶/细胞外信号调节激酶,简称MEK信号通路,参与细胞增殖和生存,是肿瘤发展过程中常见的突变。这一途径最有效的激活因子是BRAF基因的突变,该基因中最常见的突变是缬氨酸替换谷氨酸(V600E)导致的激活突变。尽管黑色素瘤和甲状腺乳头状癌的发生频率很高,但这种突变在BTC患者中的频率较低(1-6%),主要发生在肝内。

一项针对178例BRAF V600E突变患者(包括33例晚期难治性BTC)的ROAR II期临床试验,评估了BRAF抑制剂达拉非尼和MEK抑制剂曲美替尼联合治疗各种类型肿瘤的疗效。平均随访8个月,总有效率41%,中位无进展生存期7.2个月,中位总生存期11.3个月。这可能是这一小群患者的有效联合治疗方案。

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4、NTRK靶点

NTRK基因编码Trk受体,它是酪氨酸激酶家族的成员,在激活时与MAPK信号通路相关。融合的NTRK基因可能成为某些癌症治疗策略的靶点。这种融合基因会激活Trk受体,从而刺激癌细胞的分化、增殖和存活。3.5%的肝内胆管癌患者存在NTRK基因融合。Trk抑制剂也可能对ROS1和ALK突变有效,这两种基因在胆管癌患者中的突变率分别为8.7%和2.7%。

在现阶段治疗BTC中很重要的Trk受体抑制剂是恩曲替尼和拉罗替尼。在经治的实体瘤患者组中显示了令人印象深刻的总体生存率(57-75%)和完全缓解率(7-16%)。目前,两款药物已获FDA批准,尤其拉罗替尼已经在国内获批上市。

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5、HER2扩增

HER家族包括四种受体:表皮生长因子受体(EGFR/HER1)、HER2、HER3和HER4。大约5-15%的BTC有HER2突变,最常在胆囊癌和肝外胆管癌中表达。该分子通路的潜在工作靶点是HER2基因本身(称为ERBB2)的改变、HER2的扩增和过表达。靶向药物帕妥珠单抗和曲妥珠单抗的抗HER2治疗对其他类型癌症患者的预后有显著改善,如乳腺癌和胃肠道肿瘤(胃癌和胃食管癌)。

一项IIa期、非随机、多中心MyPathway试验评估了帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗靶向治疗具有获得性、潜在活性HER2基因突变的各种类型实体瘤患者的活性(篮式试验)。在一组32例化疗难治性胆道癌患者,伴有HER2基因扩增、过表达或两者兼有,总生存率为23%。

Neratinib(一种不可逆的HER1、HER2和HER4抑制剂)在HER2突变的晚期BTC患者中,总生存率为12%,可观察到胆囊肿瘤大小或肝外病灶减小。同时,中位总生存期为5.4个月,中位无进展生存期为2.8个月。

总的来说,BTC的治疗是肿瘤学中一个快速发展的领域,大量的临床研究显示了令人印象深刻的结果。目前,对于不能切除的晚期胆管癌患者的治疗仍主要依赖于高毒性化疗,以CisGem为一线治疗,FOLFOX为二线治疗。然而,通过下一代测序(NGS)所做的肿瘤基因图谱为检测突变(靶标)并将其划分为单独的分子亚群提供了机会。这改变了治疗这种癌症的范式,如果有靶向突变,患者有机会延迟累积化疗相关毒性,生存预后更好。


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