IMMU-132

2020年有很多魔幻的事，比如原计划2020年在日本东京召开的“2020年奥运会”被推迟到了2021年（而且还不一定真的能办成），但是名号被保留了下来，即使这一届奥运会最终在2021年成功举行，那么它的名字也是：“2020年奥运会”。“2020年奥运会，于2021年X月X日，正式开幕”，想想都觉得搞笑。 不过，不仅是体育界这么搞，学术界也不例外，比如原定于2020年8月底召开的世界肺癌大会，因为疫情，被推迟到了2021年1月底，但是这一次召开的世界肺癌大会依然被称为“2020年世界肺癌大会”——因为2021年9月，还要召开正宗的“2021年世界肺癌大会”。 虽然迟到了几个月，不过这一届世界肺癌大会，干货还是不少，比如好几个抗体偶联药物，都公布了不俗的数据。 所谓抗体偶联药物，基本概念咚咚已经多次科普过，阅读下文之前，欢迎复习旧文：新希望: 具备无穷潜力的ADC抗癌药, 正在突破众多癌症“禁区”！ 截止目前，全球市场上已经上市了诸如T-DM1、DS-8201、IMMU-132、Enfortumab Vedotin等多款抗体偶联新药，有的大幅度提高了抗癌有效率，有的能逆转PD-1抗体耐药，有的指向了全新的靶点——总之，都给之前认为已经极端难治、甚至无药可治的癌友，提供了全新的希望。 这一次，在世界肺癌大会上，不少抗体偶联药物公布了最新的数据，振奋人心。 1 靶向Trop2：IMMU-132已上市 挑战者DS-1062控制率79% 已经在三阴性乳腺癌中上市的IMMU-132，是一款靶向Trop2的抗体偶联新药，这个药物用于治疗TROP2阳性的肺癌，也有一定的小规模疗效数据，咚咚之前已经报道过。 既然这个靶点做得好，的确是有效的，自然就有其他药企也来开发类似的药物。DS-1062就是一款全新的靶向Trop2的抗体偶联新药，这一次公布了该药物治疗晚期非小细胞肺癌的II期临床试验数据。 133名其他标准治疗失败（包括其他靶向药、PD-1抗体、传统化疗等）的晚期非小细胞肺癌患者，接受了DS-1062治疗： ○ 29人接受的是4mg/kg低剂量治疗； ○ 24人接受的是6mg/kg中剂量治疗； ○ 80人接受的是8mg/kg高剂量治疗。 入组前81%的患者已经尝试过免疫治疗、90%的患者已经尝试过化疗，基本是常用的治疗都失败了，非常难治的患者了。接受治疗后： 125名患者疗效可评价，1名患者肿瘤明显完全消失、32名患者肿瘤明显缩小，抗癌控制率为79%；起效的患者绝大多数疗效维持时间已经超过半年。 药物不良反应尚可控制，不过间质性肺炎需要当心，有9%的患者发生了与治疗潜在相关的间质性肺炎。 2 靶向HER3 力图克服EGFR靶向药耐药 HER蛋白家族是一个非常牛逼的家族，有4兄弟：大哥HER1，就是大名鼎鼎的EGFR（谁说一个人不能有两个名字，周树人有多少个笔名，你知道么）；二哥，HER2，有一大堆靶向药；三弟和四弟，HER3、HER4一直默默无闻。 眼看着靶向EGFR的靶向药，都已经开发到第四代，靶向HER2的靶向药上市的都已经超过5个。作为家族中的老三，HER3也不能一直都无人问津呀，人家好歹也是一个凶悍的癌基因啊。 因此，这一次公布的HER3的抗体偶联新药，多少让人眼前一亮。它的小名叫做：U3-1402，大名叫做：Patritumabderuxtecan。它的样子长下面这样： 57名患者入组，多数都是EGFR突变接受常规靶向药耐药、接受含有铂类的化疗后又进展的难治性的晚期非小细胞肺癌患者，接受Patritumab deruxtecan治疗。56名患者疗效可评价： 1名患者肿瘤完全消失，13名患者肿瘤明显缩小（还有3人初步评价也是肿瘤客观有效，但是有待进一步确认），25名患者肿瘤稳定，抗癌控制率为70%。 最令人激动的是，HER3的这款抗体偶联药物，对那些3代EGFR靶向药泰瑞沙（AZD9291）耐药后出现C797S、MET扩增、HER2突变、BRAF融合以及PIK3CA突变的病人均有一定的疗效——也就是说，从目前小规模数据看，不管是什么原因导致的第三代EGFR靶向药耐药，尝试一下HER3的抗体偶联新药，都有一定的概率起效。 3 DS-8201：近期研发成功的 最牛逼的HER2靶向药 DS-8201自从横空出世以来，就在不断刷新纪录：对HER2强阳性的乳腺癌有效，对HER2强阳性的胃癌有效，对HER2突变的非小细胞肺癌有效，对HER2弱阳性的乳腺癌有效…… 只要是和HER2信号通路激活相关的癌症，尝试DS-8201似乎都有不俗的疗效，堪称这几年研发出来的，具有王者风范的神药。 此前，小规模数据显示：11个HER2基因变异的肺癌患者，接受DS-8201治疗，8个有效，有效率突破70%。 这样牛逼的数据，自然会扩大样本量来验证一下。 本次更新的是II期临床试验数据：42名HER基因变异的晚期难治性非小细胞肺癌患者接受治疗，其中42.5%的患者合并脑转移，属于预后很差的肺癌；绝大多数已经对PD-1抗体和化疗耐药。 入组接受DS-8201治疗后，有效率为61.9%，控制率突破90%，中位的无疾病进展生存时间超过1年，初步预测可以达到14个月。需要警惕的不良反应和DS-1062类似，那就是间质性肺炎，但是绝大多数都是轻微的，及时发现、及时处理即可。 参考文献： [1]. Therapyof Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer With an SN-38-Anti-Trop-2 DrugConjugate, Sacituzumab […]

​PD-1抑制剂单药使用，在绝大多数晚期实体瘤中，除非精选人群（比如专门挑PD-L1阳性、TMB高、MSI阳性……），有效率只有15%-30%。 为了尽可能在最广大的病友群中，提高治疗的有效率，联合治疗一直是研究热点。 截至目前，PD-1抑制剂联合化疗，联合放疗，联合抗血管生成药物（如贝伐、阿昔替尼、仑伐替尼等），联合CTLA-4抗体伊匹木单抗Y药，都已经有成功的先例，在国内外也已经陆陆续续上市。比如： ● PD-1抗体K药联合化疗，已经成为绝大多数晚期非小细胞肺癌的首选治疗方案之一，在国内、国外都已经上市，写入指南，大规模推广； ● 相比于单药PD-1抑制剂，联合化疗以后，有效率可以从20%左右翻倍到40%-50%，生存期也明显延长，5年生存率也明显提高，堪称抗癌典范。 那么，除了上述这些已经路人皆知的联合方案，近期又涌现出哪些潜在的PD-1抑制剂的黄金搭档呢？今天，咚咚给大家做一个简单的分享。 1 抗体偶联药物EV联合K药，有效率超70% 最近几个月，是抗体偶联药物大出风头的时候，好几个神药级的抗体偶联药物接连上市，其中就包括Enfortumab Vedotin、DS-8201、IMMU-132等，具体可以复习/预习咚咚之前发的科普文章： ● 给化疗装上“眼睛”：抗体藕联抗癌药，精准治疗带来疗效革命 ● 颠覆传统, 化疗药也能精准锁定癌细胞? “靶向+化疗”结合, 全新抗癌药DS-8201刷屏了! ● PD-1治疗无效？抗癌新药EV解决免疫治疗难题，控制率达78% 上面的老文章里已经提到Enfortumab Vedotin用于PD-1抗体治疗失败的晚期膀胱癌等尿路上皮癌患者，有效率可以达到44%，控制率达到78%。 那么，如果让PD-1抗体和这个Enfortumab Vedotin强强联合呢，会不会效果更好？ 的确是这样的，2020年2月，美国FDA授予PD-1抗体K药联合Enfortumab Vedotin这个组合疗法“突破性疗法“资格，依据是一个45人参与的I/II期临床试验的结果。 晚期不耐受铂类化疗的初治的尿路上皮癌患者，接受K药+Enfortumab Vedotin治疗： 15.6%的患者肿瘤完全消失、总计有73%的患者肿瘤明显缩小，还有22%的患者肿瘤保持稳定，疾病控制率高达95%。 中位随访1年左右，55%的患者疗效一直保持，84%的患者疗效保持时间已经超过半年，54%的患者疗效保持时间已经突破1年，中位无疾病进展生存时间为12.3个月，中位总生存时间远未达到。 目前上述组合方案，正在开展III期临床试验。 2 溶瘤病毒T-VEC：联合K药治疗软组织肉瘤，有效率提高数倍 T-VEC是一款基因改造后的溶瘤病毒，率先在恶性黑色素瘤中上市。 在恶性黑色瘤中，T-VEC联合PD-1抗体，小规模临床试验提示，可以达到60%的完全缓解率——注意，不是有效率，是可以让60%左右的全身到处转移的晚期病人，实现肿瘤完全消失。（因此，T-VEC和PD-1抗体的搭配，一直在其他实体瘤中做尝试） 近期，研究者就选中了非常难治的软组织肉瘤作为突破口。因为，除了极少数亚型（腺泡状软组织肉瘤、未分化多形性肉瘤、去分化脂肪肉瘤等）外，单药PD-1抑制剂用于软组织肉瘤的有效率基本在5%-10%之间，也就是100个人尝试，只有个位数患者碰巧起效的。 单药治疗效果这么差，联合治疗稍微提高一点就容易脱颖而出，因此成为组合疗法拿来联手的优先选择之一。 日前，II期临床试验数据正式公布：20名患者接受治疗（平滑肌肉瘤5人、血管肉瘤3人、未分化多形性肉瘤2人、未分化肉瘤3人，还有其他稀奇古怪的7种亚型，每种1人），中位年龄是63.5岁，都是其他治疗失败的难治性晚期肉瘤患者，甚至包括5名患者已经接受过O药或者O药联合Y药治疗。 接受PD-1抗体K药联合T-VEC治疗后结果显示： 客观有效率达到了35%（相比单药的5%-10%，提高了数倍），疾病控制率70%，疗效维持的中位时间为56周。 这样一个结果，相比于历史记录还是有不少的进步的。因此，该组合方案目前也正在推动进一步扩大样本量，开展更有说服力的临床试验。 3 PI3Kγ抑制剂IPI-549联合O药，获FDA优先评审资格 上面提到的两个药物，都跑去和K药组搭档；O药，这几年自然也没有闲着。 最后也分享一个O药找来的搭档——IPI-549，这是一个小分子靶向药，可以通过清除肿瘤微环境中扯后腿的“骨髓来源的免疫抑制细胞”（MDSC细胞）来促进免疫治疗的疗效——MDSC细胞，从它的中文名就可以猜出来，这是一群从人体骨髓中跑出来，却专门干坏事的家伙。IPI-549通过清除MDSC细胞来配合PD-1抗体，起到双剑合璧的作用。 目前已经公布的小规模数据显示，IPI-549联合O药，对包括膀胱癌、肾上腺皮质癌、三阴性乳腺癌、恶性黑色素瘤等多种实体瘤都有不俗的疗效： 82例PD-1抑制剂单药治疗失败或者预期对PD-1抑制剂单药不敏感的晚期实体瘤患者入组，截至目前已经有15例患者肿瘤明显缩小或稳定。而副作用轻微可控。 参考文献： [1]. https://www.onclive.com/web-exclusives/fda-grants-breakthrough-designation-to-frontline-enfortumab-vedotinpembrolizumab-in-bladder-cancer?p=2 [2]. Objective Response Rate Among […]

装上瞄准镜的抗癌新药