JAK

『免疫治疗最毒副作用有救了！』 近日，巴黎索邦大学开发出一种治疗PD-1相关心肌炎的方法，使用CTLA-4融合蛋白阿巴西普和JAK抑制剂芦可替尼两种药物，将PD-1相关心肌炎的死亡率从60%降低到了3.4%[1]。 这两种药物均已在国内上市。 免疫治疗已经用于很多种癌症的治疗，挽救了无数生命。但在免疫治疗中，各种免疫相关不良反应也十分常见，虽说大多较为轻微，但也有十分危险的，比如心肌炎。 免疫治疗相关的心肌炎发生率不算高，大约在1%左右[2]，但却十分危险。除影响心肌外，免疫治疗相关的心肌炎常常还伴发周围性肌炎，影响呼吸肌。心跳和呼吸，那可是最基础的两项生命体征。它俩同时受到影响，也使得免疫治疗相关心肌炎的死亡率高达20%~50%[2]。 此前的研究发现，CTLA-4信号在心肌炎的发展中有重要作用，CTLA-4抗体融合蛋白阿巴西普成功减轻了小鼠的心肌炎[3]。另外，JAK抑制剂芦可替尼可以阻断促炎细胞因子信号，抑制T细胞激活，可以与阿巴西普相互配合[4]。这两种药物能否成为免疫治疗相关心肌炎的救星？ 研究人员一共招募了40位免疫治疗相关心肌炎患者，中位年龄72岁，男性占58%，所患癌症以肺癌（9人）、皮肤癌（9人）和泌尿生殖系统肿瘤（10人）为主。这些患者大多出现了严重的肌毒性，85%出现了心电图异常，71%的患者有呼吸肌首累，超1/3的患者需要呼吸支持。 对前10位患者，研究人员按照目前指南推荐的疗法进行了治疗，先使用糖皮质激素，如无效则使用血浆置换、低剂量阿巴西普、霉酚酸酯等方法进行治疗。然而这一疗法效果很差。10位患者中有3人因心源性休克死亡，3人因呼吸衰竭死亡，死亡率高达60%。 而且研究人员发现，血浆置换虽可清除血液中残留的免疫治疗药物，但T细胞上的PD-(L)1表达却要到几个月后才能恢复。另外，阿巴西普起效较慢，在极其凶险的免疫治疗相关心肌炎中，可能来不及发挥作用。 为此，研究人员在后30位患者中修改了治疗策略，剔除了血浆置换，并一开始就使用高剂量阿巴西普，配以起效迅速的芦可替尼辅助治疗。同时，还对所有患者筛查呼吸肌的受累情况，及时应用呼吸机，以免呼吸衰竭。 新的治疗方案大幅降低免疫治疗肌毒性相关死亡 这一套组合拳下来，后30位免疫治疗相关心肌炎患者中，只有7人死亡。其中，只有1人是拒绝插管后死于呼吸衰竭，其余6人都是死于肝衰竭、新冠肺炎等其它原因，心肌炎死亡率为3.4%。 所谓大难不死必有后福，经历过心肌炎后幸存的33位癌症患者，有82%的癌症病情都得到了控制，中位无进展生存期5.7个月。而死于心肌炎的患者，中位总生存期只有0.7个月。 目前，阿巴西普和芦可替尼两种药物均已在国内上市，分别用于治疗类风湿关节炎和骨髓纤维化。但研究人员也强调，并非所有患者都需要整套方案，在免疫治疗相关心肌炎的治疗中，根据患者具体情况精准治疗与药物本身同等重要。 参考文献： [1]. Salem J E, Bretagne M, Abbar B, et al. Abatacept/ruxolitinib and screening for concomitant respiratory muscle failure to mitigate fatality of immune-checkpoint inhibitor myocarditis[J]. Cancer Discovery, 2023, 13(5): 1100-1115. [2]. Dougan M, Luoma A M, Dougan S K, et […]

很多病友都想知道：有没有一些指标，可以提前预判PD-1抗体的疗效？毕竟这药需要两三个月才能评估疗效，也不便宜。 随着PD-1药物的普及，相关的研究也越来越多。事实上，存在4大类不同的基因突变，可能与PD-1抗体的疗效相关。今天，咚咚再给大家总结一下。 四类可能影响PD-1疗效的基因 提醒：以下数据均来自已发表的临床杂志，仅作为治疗参考，不构成任何治疗建议。 1 敏感基因：携带这类基因 PD-1有神效 目前，已经发现不少基因突变与PD-1抗体的疗效密切相关，包括MSI、POLE、POLD、P53、BRCA、ATM、PRBM1、TERT和NOTCH。其中，MSI、POLE、P53等与DNA损伤修复有关的基因，咚咚已经多次介绍，参考： ○ 什么？有些癌症是可以遗传的！ ○ 肿瘤有POLE突变？恭喜你，中大奖了！ PRBM1。2018年年初，《科学》杂志发表了一篇重要研究论文[1]：发现携带PBRM1失活突变的肾癌患者，PD-1抑制剂治疗有效率为78.8%；而PBRM1基因无突变的患者，PD-1抑制剂的有效率只有18.9%——两者相差4倍多！具体如下： TERT。周彩存和张力教授团队联合发表了一项研究[2]，分析了521名接受免疫治疗的患者，其中携带TERT基因突变患者的中位生存期24个月，而无突变患者只有17个月。在非小细胞肺癌患者中，TERT突变的患者有效率更高（35.4%vs 17.4%）、中位无疾病进展生存时间更长（8.8个月vs 3.1个月）。 NOTCH。湖北省肿瘤医院、武汉协和医院的教授联合梅奥诊所的华人教授，利用公开数据库及自身临床数据，分析了1557名接受PD-1治疗的晚期非小肺癌患者的资料[3]，发现：NOTCH突变可以将PD-1抑制剂的有效率提高2.2倍，疾病进展的风险下降39%，患者死亡的风险降低44%。 2 低效基因：携带这类基因 PD-1疗效不佳 正如一个硬币有两面，有敏感基因，也有低效基因。目前，一些研究提示：EGFR突变、ALK突变、MET基因第14号外显子跳跃突变等驱动基因突变以及SKT11功能缺失突变、PTEN基因功能缺失突变等，会导致PD-1抗体疗效大打折扣。 EGFR/ALK等。EGFR、ALK、MET等驱动基因突变，导致患者对靶向药敏感，单独使用PD-1抗体不敏感，这一点咚咚已经反反复复强调，详情参考：权威总结：EGFR耐药后再用PD-1，有效率低，还可能爆发进展。针对靶向药耐药的患者，国内有临床试验正在探索PD-1+化疗的联合治疗方式，已经取得了不错的数据，参考：颠覆认知! EGFR突变患者并非无缘“神药”PD-1, 这些情况仍有奇效。 STK11。这是近几年比较火热的一个基因，大家发现STK11和KRAS同时突变的患者，使用PD-1抗体治疗的效果不佳。2018年《Cancer Discovery》发布一份数据[4]，173位KRAS突变的肺癌患者使用PD-1抗体治疗：54位同时携带STK11突变，有效率7.4%；56位携带P53突变，有效率35.7%；63位不携带STK11或P53，有效率28.6%。 PTEN。基因缺失和突变，结果可能完全不一样。2016年一项针对恶黑患者使用PD-1的数据表明：PTEN基因缺失的患者，使用PD-1有效率比较低[5]。我们还报道过一位平滑肌肉瘤的患者[6]，用了PD-1抗体之后，全身的肿瘤都基本消失了，只有一处转移瘤一直在长大，通过基因测序发现：这个转移瘤的PTEN基因是缺失的（PD-1抗体+局部处理=肿瘤完全消失！）。 3 耐药基因：携带这类基因 PD-1天然耐药 除了PD-1敏感和低效基因，还有一类基因突变，更狠毒，意味着对PD-1类药物基本是无效的，属于耐药基因。主要包括：JAK、B2M。 JAK蛋白和B2M蛋白分别参与了T细胞抗癌的战斗过程、T细胞识别癌细胞的情报工作，因此这两个基因要是缺失突变，很可能会导致患者对PD-1抑制剂耐药。 《Cancer Discovery》上的案例[7]：23例黑色素瘤患者中1例具有JAK1/2失活突变；16例错配修复缺陷的直肠癌患者中，1例有JAK1/2失活突变；两者虽然都有较高的突变负荷，但PD-1抗体治疗均无效。 《新英格兰医学杂志》的案例[8]：深入研究了4名对PD-1抗体耐药的患者，发现其中最主要的原因就是JAK和B2M基因失活突变。 4 爆发进展：携带这类基因 使用PD-1抗体可能疾病大爆发 使用PD-1抗体后，不仅无效，反而帮了倒忙，导致疾病爆发进展。 美国的A.K. Singavi教授在这方面进行了深入的研究[9]，他对爆发进展的定义是： ○ 接受PD-1抗体治疗后第一次复查CT，就出现了疾病进展； ○ 肿瘤大小增大了50%； ○ 肿瘤生长速度增快了2倍以上。 他一共找到了5位符合上述条件的爆发进展的患者，其中4位有足够的组织标本进行基因分析，发现：MDM2/MDM4基因扩增、EGFR基因扩增、以及11号染色体13区带相关基因（CCND1, FGF3, FGF4, FGF19）扩增，是最常见的基因变异。 随后，A.K. Singavi教授又找到了10位符合以上基因改变的癌症患者，发现： ○ 3名MDM2/MDM4扩增的患者，接受了PD-1抗体治疗，2名出现了疾病爆发进展。 […]