keynote-024

癌症治疗方案的怎么选，着实是一个令人头疼的问题。尤其是现在技术进步，可供选择的治疗方法更多，更容易出现“选择困难症”，免疫、靶向、化疗，不知该选哪些才好。 像近些年来最火爆的免疫治疗，对非小细胞肺癌、黑色素瘤等很多肿瘤都有很好的效果，一些患者药到病除，甚至晚期的癌症都能治愈。但在另一些患者身上，用了免疫治疗后，肿瘤却长得更快了，出现了肿瘤的超进展。 一边是很好的疗效，一边是超进展的风险，抉择起来确实困难。但另外一些患者的选择困难，看起来就有些“凡尔赛”了：比如说PD-L1表达大于50%的非小细胞肺癌患者，既可以单独使用Keytruda治疗，又可以使用Keytruda联合化疗治疗，治疗效果还都特别好，这该怎么选？ 从副作用上来说，化疗的副作用是比较大的。免疫治疗加化疗的副作用，也要比单纯的免疫治疗更大。价格上，免疫治疗+化疗也要多出一份化疗的花费，略贵一点。而在最重要的疗效上，加不加化疗会有怎样的差别呢？ 如果说免疫+化疗的效果更好，多花一点钱，多忍受一些副作用也未尝不可。但要是加不加化疗效果都差不多的话，又何必多花这钱多遭这罪。 在2016年10月，FDA批准了Keytruda用于一线治疗PD-L1表达超过50%的非小细胞肺癌，所依据的是KEYNOTE-024这项试验。该试验中使用Keytruda的患者中位无进展生存期达到了10.3个月，比化疗组长了4.3个月，死亡风险只有化疗组的60%[1]。 而在2019年4月，FDA又依据KEYNOTE-042试验批准PD-L1表达超过1%的非小细胞肺癌患者使用Keytruda联合铂类化疗。这一试验中，联合治疗相比化疗，降低了51%的死亡风险，其中PD-L1表达超50%的患者，死亡风险更是降低了58%[2]。 这样一来，PD-L1大于50%的非小细胞肺癌患者，既可以单独使用免疫治疗，又可以用免疫治疗联合化疗，到底哪个效果更好？ 针对这一问题，沃多瓦大学医院中心的S. Peters等人就对真实世界中，单独使用免疫治疗和使用免疫治疗联合化疗的PD-L1高表达非小细胞肺癌患者进行了分析[3]。 相比于使用联合治疗的患者，单独使用免疫治疗的患者普遍在基线时情况就较差，有更多的不利预后特征。但即使是这样，单独使用免疫治疗的患者和联合治疗的患者，在总生存期和无进展生存期上也没有显著差别。 唯一的例外是没有吸烟史的患者。这些患者中，免疫治疗联合化疗相比单纯免疫治疗，死亡风险降低了75%，优势很明显。但话说回来，肺癌患者中，不吸烟的才占多少？ 这样看来，对于大部分有吸烟史的非小细胞肺癌患者来说，用上了免疫治疗再联合化疗，生存期不会延长，副作用还更多，真是没必要。单纯使用免疫治疗就好了。 参考文献： [1]. Reck M,Rodríguez-Abreu D, Robinson A G, et al. Pembrolizumab versus chemotherapy forPD-L1–positive non–small-cell lung cancer[J]. N engl J med, 2016, 375:1823-1833. [2]. Gandhi L,Rodríguez-Abreu D, Gadgeel S, et al. Pembrolizumab plus chemotherapy in metastaticnon–small-cell lung cancer[J]. New England journal of […]

肺癌作为全球乃至中国发病和死亡人数最多的癌症，一直以来不缺乏知名度，甚至让人心怀恐惧。毕竟，常常出现在电视剧中的肺癌患者，面色惨白、长期卧床、咳嗽不断。但是，得了肺癌真的就是拿到了“死亡通知单”吗，还有重回正常生活的机会吗？ 相信已经找到咚咚的患者朋友们不会这样想，我们分享过很多的患者故事，群里也有长期抗癌大神真身的不时冒泡。前不久也看到了一位校长的抗癌故事，让很多人看到了一个不一样的晚期肺癌患者，他经过了91次大大小小的治疗，最终在免疫治疗的帮助下控制住了肿瘤，生活基本重回正轨，还主动积极地帮助身边的病友们解答治疗中的疑惑，通过知识让更多病友可以更好地从肺癌治疗新进展中获益。 患者朋友们的经历告诉着我们，即使经历过苦难，他们仍对生活充满热爱。当然，也得益于肺癌治疗近年来的快速发展，新药层出不穷，患者的治疗选择越来越多。 1 精准治疗让更多患者获益 一线免疫能“活得更久” 随着治疗选择的丰富，肺癌已经进入“精准治疗”时代，让不同的肺癌患者都找到适合自己的治疗选择。当然，第一步患者必须要了解自己的肺癌类型。 肺癌可以分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌，大部分为非小细胞肺癌。非小细胞肺癌中主要的病理类型有鳞癌和腺癌，约占全部肺癌的80%[1]。其中肺腺癌患者常有基因突变，特别是亚洲患者，约一半有驱动基因突变[2]，比如EFGR突变，可以从靶向治疗中获益。 还有剩下一半左右的肺腺癌和全部的肺鳞癌患者，正应了那句老话，“上帝给你关了一扇门，也会为你打开一扇窗”。他们恰好是免疫治疗的受益群体，在2019年陆续迎来了三个K药（帕博利珠单抗）一线治疗适应证： ● 2019年3月28日，国家药物监督管理局（NMPA）批准帕博利珠单抗联合化疗用于EGFR/ALK基因突变阴性的转移性非鳞状非小细胞肺癌； ● 2019年9月29日，NMPA批准帕博利珠单抗用于PD-L1表达≥1%（NMPA批准的检测）且EGFR/ALK基因突变阴性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌； ● 2019年11月22日，NMPA批准帕博利珠单抗联合化疗用于转移性鳞状非小细胞肺癌。 两句话总结就是，无论腺癌、鳞癌，都可以从K药联合化疗的一线治疗中获益，PD-L1表达阳性的则可以选择单药使用。 而为什么我们总是强调免疫一线治疗，如果PD-L1表达阳性，免疫用于二线治疗不也是会照样起效吗？一个理论是，初治的肺癌患者体能状况更好，体内的肿瘤微环境更适合免疫治疗，而且免疫治疗起效后疗效可以长期维持，一线治疗可以带来疗效最大化乃至“治愈”的可能。 去年KEYNOTE-001研究的5年生存率数据公布就已经验证了这一点，PD-L1表达阳性一线治疗＞一线治疗＞后线治疗。PD-L1高表达（TPS≥50%）患者使用K药的5年生存率为29.6%，而化疗历史数据仅为5%左右，近乎6倍，其中用满两年的患者更是可以到78.6%的新高度，离“临床治愈”越来越近。 2 更新的数据，更强的信心 看到更多“长生存”的希望 在今年刚刚结束的的ESMO（欧洲肿瘤内科学会）上，KEYNOTE-024研究首次更新5年生存率数据，再送上了一剂“强心针”！结果和KEYNOTE-001研究近似甚至更好，K药单药组的5年OS率是含铂化疗治疗组的近2倍，近三分之一的患者活过五年。具体如下： 试验设计: 纳入了305位PD-L1高表达（TPS≥50%）且EGFR/ALK基因突变阴性的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者，按照1：1随机分配到K药组和以铂类化疗为基础的标准化疗组（对照组）。 疗 效: 5年生存率：帕博利珠单抗单药对比标准治疗，即使存在66%交叉入组的情况，5年生存率仍然翻倍（31.9% vs 16.3%）。 在接受了完整2年疗程的患者中，使用帕博利珠单抗单药患者的预估5年生存率高达81.4%。 安全性: 帕博利珠单抗单药对比标准治疗，3级及以上不良反应发生率大幅下降（31.2% vs 53.3%）。 KEYNOTE-024研究中间其实还有这样一个故事：由于入组患者都是PD-L1高表达（TPS≥50%），使用K药疗效特别突出。不少对照组患者在治疗中发现，另一群患者用药效果更明显更好，要求在治疗出现进展后再度入组选择K药治疗。 所以在本次KEYNOTE-024研究公布的长期随访数据中，有66%的交叉入组比例，超半数对照组的患者在一线化疗治疗进展后再次进入K药组，相当于二线使用K药，还有部分患者出组后选择其他PD-1/PD-L1治疗。 这个故事也可以参考咚咚2016年发布过的文章：PD-1有望成为晚期肺癌首选治疗：临床实验因结果太好提前结束 这意味着，KEYNOTE024试验中对照组（化疗组）的数据相当于一直使用化疗的患者、以及一线接受化疗、二线接受免疫的患者数据总和，如上图所示，总生存期（OS）也随着时间延长也更加平缓，显示了类似免疫治疗拖尾效应的特征，对比历史数据5%显著提升。且进一步证明了，即便在如此高的交叉入组率下，一线治疗K药组也展示了5年生存率翻倍的优势，再次验证了K药用于初治患者治疗可以带来显著的长生存获益。 上海交通大学附属胸科医院肿瘤科主任陆舜教授表示：“KEYNOTE-024试验，是目前唯一一个肺癌一线免疫治疗III期临床有5年生存率的研究，体现了帕博利珠单抗在PD-L1高表达患者群体中对比化疗更显著的生存获益，有三分之一的患者活过了五年，对比以前化疗时代病人只有4%-5%能活过五年，这是很了不起的。帕博利珠单抗不但开启了肺癌一线的免疫治疗时代，也是一个在肺癌治疗领域具有里程碑意义的药物。” 此外，今年的ESMO还有另一个重磅一线治疗数据，是KEYNOTE-590研究作为首个食管癌免疫一线治疗研究，达到了OS和PFS双终点，并首次公布生存期数据。K药联合化疗对比标准化疗方案，中位OS从9.8个月延长到12.4个月，降低了27%的疾病死亡风险（HR=0.73），有望在不久的将来迎来食管癌长生存的新突破。 可以看到，免疫治疗在第一时间用上，用得时间越长获益越大。“生命之钥–肿瘤免疫治疗患者援助项目”于今年初更新后，一是援助门槛降低，让更多患者有机会第一时间用上；二是用药时间越长，援助次数越多，助力患者获得最大化的生存获益。随着新适应证获批，“生命之钥–患者援助项目”也不断惠及更多患者，让5年长生存的机会踏踏实实掌握在患者自己手上，成为群里大家习以为常活过5年的老面孔。详情可参考：患者福音: 援助门槛降低60%, K药援助政策再升级, 整体费用降低! 参考文献： [1]. 国家卫生健康委员会. 原发性肺癌诊疗规范(2018年版)[J].肿瘤综合治疗电子杂志,2019,5(3):100-120. [2]. Mitsudomi T , Suda K , Yatabe Y […]

导读Intro 经过两年随访，对于PD-L1高表达的肺癌患者：一线直接使用PD-1抗体Keytruda，生存期高达30个月；使用化疗，生存期只有14.2个月！ 再过三天，在我们的邻国日本，即将召开世界肺癌大会（WCLC）。大会作为全球最顶尖的学术会议之一，在肺癌治疗的领域将公布不少临床中取得的新进展，我们会持续关注。各位咚友也可以密切关注我们的后续报道，期待最新治疗信息。 今天，我们要和大家分享的是大会开幕前，默沙东公司公布的一项重要数据：著名临床试验Keynote-024的数据，更！新！了！ Keynote-024是默沙东公司针对PD-1抑制剂Keytruda开展的最早，同时也是规模最大的临床实验之一。早在2016年10月9号，其成果已经发表在全世界最顶级的医学杂志《新英格兰医学杂志》上。由于Keynote-024的临床数据非常优秀，美国FDA在2016年10月24号火速批准了Keytruda可以直接一线用于肺癌患者。 可以说，我们目前所得到的大部分对PD-1抑制剂疗效的第一印象，就是来源于Keynote-024。现在，这个重磅临床试验更新了数据，依然不负众望，取得了非常惊艳的结果： 经过25.2个月的随访，PD-1抗体Keytruda一线用于PD-L1高表达的肺癌患者，中位生存期高达30个月，而化疗组只有14.2个月，翻倍。   临床设计 招募305名PD-L1强阳性的非小肺癌患者，PD-L1表达大于50%，排除EGFR和ALK突变。其中，154名患者接受Keytruda治疗，200mg，3周一次；151名患者接受化疗，化疗方案因人而异。 注意：这个临床试验规定，如果患者使用化疗无效或者进展，符合条件的可以接受Keytruda治疗。   临床数据 有效率方面：Keytruda组的有效率高达44.8%，化疗组只有27.8%，所以，Keytruda效果更好，具体如下： 无进展生存期（PFS）方面：Keytruda组的PFS高达10.3个月，化疗组只有6个月，Keytruda更好，具体如下： 总生存期方面：经过25.2个月的长期随访，Keytruda组的中位生存期高达30个月，而化疗组只有14.5个月，Keytruda组直接翻倍。具体如下： 副作用方面：Keytruda组发生3级以上的副作用的比例是26.5%，而化疗组发生3级以上的副作用的比例是53.3%。 所以，简单总结：对于没有EGFR和ALK突变的晚期肺癌患者来说，如果PD-L1高表达，一线直接使用PD-1抗体比使用化疗药物有效率高，生存期长，副作用小！ 更多关于PD-1抗体在肺癌领域的研究进展，请参考：首次：PD-1抑制剂治疗肺癌长期生存率公布！ PD-L1延长三倍生存期，这三点启示更震撼   参与临床 聊完关于PD-1抑制剂又不负众望取得了非常惊艳的成绩，接下来我们还是得面对现实：由于PD-1抑制剂目前在国内仍未上市，购买及使用都有非常大的困难：价格高昂，使用经验不足。 对于这个问题，我们为各位咚友打通了尝试临床新药的唯一渠道：临床试验。 面对复杂病情，正确选择临床不仅可以免除高额治疗费用，关键时刻更是能通过临床新药大幅缓解病情：PD-1抑制剂对部分患者的神奇疗效我们曾为大家分享过。 目前，国内还有不少PD-1抗体针对肺癌患者的临床试验，感兴趣的肺癌患者欢迎联系我们，具体咨询咚咚助手，微信号：dondonglczs。 除了PD-1的临床试验以外，咚咚临床招募部分还为大家精选了更多值得关注与尝试的临床项目，包括多个癌种的多个项目。 目前最值得向大家推荐：肺癌EGFR突变患者，免费血液检测T790M突变的临床项目。参与这个项目后，通过血液检测即可判断EGFR一代靶向耐药后，是否存在继续服用三代靶向药的方案。T790M突变的肺癌患者通过这个检测，生存期甚至有望增加一年或更多！ 详情可参考：肺癌患者福音：200份耐药基因免费送，领完即止！（本项临床将于10月20日结束，仅剩7天。截止目前，完成报名的咚友超过130位，有条件参与的咚友不要错过这个免费的机会哦。） 此外，T790M突变的患者，还可通过咚咚肿瘤科参与对应临床：AST2818的临床试验，其疗效与安全性在目前公布的数据来看，都是非常优秀的。通过临床，也可省去高额的靶向药费用。详情请参考：肿瘤患者：这些临床都得看看，关键时刻能救命！ 除了以上临床，通过您还有更多的临床选择，包括肺癌，肝癌，食管癌，神经内分泌瘤，乳腺癌等等。详情请参考：这些病友，都通过咚咚成功入组临床试验，神药免费用！ 关于临床咨询，您可咨询我们的咚咚临床招募客服小青，微信号：dongdonglczs。 参考文献： [1]Martin Reck,, et al., Pembrolizumab versus Chemotherapy for PD-L1–Positive Non–Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 2016. [2]WCLC2017, Poster: OA 17.06