kn026

HER2是癌症治疗中十分常见的一个治疗靶点，围绕HER2已经产生了曲妥珠单抗、帕妥珠单抗等一批靶向药，以及DS-8201等ADC药物，广泛应用于乳腺癌、胃癌等癌症的治疗。   而如今，HER2靶向治疗又将迎来一类新药——双特异性抗体，如Zanidatamab。 Zanidatamab同时靶向HER2的第二结构域和第四结构域，可以把癌细胞表面的HER2全部捆成一团，阻止其发挥作用。在HER2阳性的乳腺癌、胃癌中、胆管癌等许多癌症中，Zanidatamab单药或与化疗联合都有很好的疗效[1,2]。 在国内，也有一种与Zanidatamab类似的药物，那就是康宁杰瑞自主研发的HER2双特异性抗体KN026。它同样是靶向HER2上的两个不同位置，对HER2信号的阻断作用比曲帕双靶联用更强。 KN026把细胞表面的HER2捆在一起 在II期研究中，27名标准治疗失败的HER2高表达胃癌患者接受了KN026治疗，客观缓解率56%，中位PFS 8.3个月，中位OS 16.3个月。其中14位先前使用过曲妥珠单抗的患者ORR 50%，中位PFS5.5个月，中位OS 14.9个月[3]。 另外，研究中还有14名HER2低表达接受KN026治疗，ORR 14%，中位缓解持续6.2个月，中位OS 9.6个月。 目前，KN026的后续研究正在招募患者，参与研究既可免费用药，主要入组标准如下： 【1】年龄≥18周岁，经组织学或细胞学确认的HER2阳性局部晚期复发或转移性的胃癌（包括胃-食管结合部腺癌）； 【2】一线标准化疗（包括曲妥珠单抗联合化疗方案，化疗方案为含铂方案或含紫杉类方案）失败； 【3】排除未经治疗活动性脑转移患者（如果脑转移灶经过治疗，且转移灶病情稳定、没有新发或原先脑转移灶增大证据，也可入组）。 注：以上为部分主要入组标准，最终入组标准由研究项目医生掌握，与临床试验有关的具体信息以受试者的知情同意书为准。   感兴趣的咚友可以扫描下方海报中二维码联系我们进行咨询：   参考文献： [1]. Lee K W, Im Y H, Lee K S, et al. Zanidatamab, an anti-HER2 bispecific antibody, plus chemotherapy with/without tislelizumab as first-line treatment for patients with advanced HER2-positive breast cancer or […]

美国癌症研究协会（AACR），是美国乃至全球以基础研究者参与为主的规模最大的癌症研究者组织，每年4月会组织一次大型的学术会议，公布全美乃至全球最重磅的癌症基础研究和转化研究成果。 不过，一直以来由于这个年会的重心都是偏基础的机制机理和新药早期动物实验数据为主，很多临床医生和绝大多数的肿瘤病友，对此并不感兴趣，毕竟大家关注的都是如何用最好的方案治疗癌症。 最近几年来，AACR年会做出了重大改变，开始接收越来越多的新药新方案临床试验数据，由此其规模更加扩大且进一步提升了其在临床医生和广大病友中的分量。 既往大家追的最热门的学术会议是美国临床肿瘤协会ASCO的系列会议、欧洲临床肿瘤协会ESMO的系列会议、世界肺癌大会WCLC等，现在AACR也成为大家关注和追捧的另一个学术盛会。在刚刚落幕的今年AACR大会上，有5款新药具有与PD-1抗体协同的潜力，其公布的初步疗效数据值得关注。 01 免疫检查点疫苗（IDO/PD-L1肽段疫苗）   前几年，学术界一度很看好IDO抑制剂，觉得IDO抑制剂是下一个PD-1，各大药企也纷纷跟进，研发了众多IDO抑制剂，开展了好几个IDO抑制剂联合PD-1抗体的临床试验，甚至是3期临床试验，结果纷纷败北。   不过，学术界依然没有完全放弃这个靶点，这一次有一家公司就别出心裁，设计了一款靶向IDO和PD-L1双靶点的肽段疫苗——这款疫苗经过皮下注射后，可以激活肿瘤病友体内针对IDO和PD-L1的免疫细胞，从而与PD-1抗体协同，共同击杀癌细胞。   在开展的一项I/II期临床试验中，30名晚期恶性黑色素瘤患者接受了该疫苗联合PD-1抗体O药治疗，结果显示：80%的患者肿瘤明显缩小，其中14人（46.7%）肿瘤完全消失。中位随访2.7年后，发现3年的生存率高达73%，PD-L1阳性的患者疗效和生存数据更好。   治疗的安全性数据基本和单药PD-1抗体接近，并未出现类似O药+Y药双免疫联合治疗后大幅度增加的副作用。 02 靶向HER2的双特异性抗体：KN026   中国的抗体研发巨头康宁杰瑞这一次报道了一个非常有趣的联合治疗方案：KN046+KN026。   KN046是一款正在研发当中的PD-L1和CTLA-4双特异性抗体，也就是能同时阻断PD-L1和CTLA-4，一个药相当于双免疫治疗了；   KN026是一款正在研发当中的靶向HER2两个不同表位的双特异抗体，相当于乳腺癌中赫赛汀联合帕妥珠单抗，双靶向药集成在了一个药物身上。   那么KN046+KN026，其实就相当于双靶向联合双免疫，原来的4个药集成在了2个药身上，组成了一个超豪华联合方案，该方案主要目标人群是HER2阳性的实体瘤：肠癌、肺癌、胆囊癌、泌尿系统肿瘤、胰腺癌等等，只要有HER2阳性，都可以来试一试。   该临床试验最终入组了14位肠癌、4位肺癌、4例胆囊癌、1例泌尿生殖系统肿瘤和1例胰腺癌患者，接受治疗后20例患者疗效可评估，总体的客观有效率高达55%，疾病控制力为85%，6个月的无疾病进展生存率为84.1%——尤其是原本对免疫治疗不太敏感的肠癌，11例患者疗效可评估，5人肿瘤明显缩小，另外5人肿瘤保持稳定。   该联合方案3-4级以上不良反应发生率为16.7%，最主要的表现是输液反应、腹泻、肝功能损伤、食欲下降等，未出现治疗相关的死亡。 03 γ9δ2T细胞激动剂：ICT01   人体的T细胞，除了常见的CD4阳性T细胞、CD8阳性T细胞之外，还有一群类似于自然杀伤细胞NK、巨噬细胞一样的对肿瘤和外来入侵的病原体，具有普遍攻击性（当然强度稍弱一些）的T细胞亚群，那就是γδT细胞，其中最主要的成员之一就是γ9δ2T细胞。   这些T细胞在正常情况下，占比很少且功能不活跃，因此一直以来没有得到广泛的重视。但是近年来，随着免疫治疗越来越火，不少创新公司开始独辟蹊径，尝试用新药来激活这群具有广谱抗癌作用的少见T细胞亚群，同时配合PD-1抗体，期待能取得更好的疗效。   ICT01就是一款新型的γ9δ2T细胞激动剂，该研究入组的是直接已经接受过至少一种PD-1抑制剂治疗失败的晚期难治性膀胱癌、肺癌、恶性黑色素瘤和头颈部鳞癌患者，接受ICT101联合PD-1抗体K药治疗。   16例患者疗效可评估，其中9人是已经接受过K药治疗失败后入组的，其余病人是接受过其它PD-1抑制剂失败后入组的。接受联合治疗后，3人肿瘤明显缩小，包括肺癌、恶性黑色素瘤、膀胱癌患者，都有观察到肿瘤明显缩小，整体的疾病控制率为44%。   更令人可喜的是，一个已经接受过O+Y双免疫治疗失败的晚期恶性黑色素瘤患者接受了K+ICT01治疗后，脑转移完全消失，颅外病灶明显退缩，疗效维持时间已经超过半年。 04 CEACAM1抑制剂CM24   CEACAM1是一个高表达于胰腺癌、肠癌、胃癌等多种消化道肿瘤中的重要致癌蛋白，CM24是一款专门靶向该靶点的抑制剂。   其他标准治疗（包括PD-1抗体单药或者联合化疗等）失败的晚期肺癌、肠癌等患者，入组接受O药联合CM24治疗；胰腺癌患者接受CM24联合O药和化疗治疗（胰腺癌公认为单独的免疫治疗疗效很差，因此加上化疗能保险一点）。   截止2022年2月，一共13名患者参加了临床试验，10人可评估不良反应，包括7名胰腺癌、2名肠癌和1名甲状腺癌。疗效方面：1名胰腺癌患者肿瘤明显缩小，维持了超过半年；另外1名胰腺癌患者和1名甲状腺癌患者，肿瘤保持稳定；还有2人正在等待影像学复查进行评估。 05 白介素12mRNA核酸脂质体   新冠疫情让mRNA疫苗大火了一把，截至目前各项数据显示：相比于传统疫苗技术，mRNA疫苗似乎疗效方面的确更胜一筹。但是，很多人不知道，mRNA疫苗技术最初是为了抗肿瘤才研发的。   目前，全球各地，包括这回新冠mRNA疫苗最成功的莫德纳公司都在铆足劲研发mRNA抗癌疫苗。不过，纳米脂质体包裹的mRNA也不一定非要成为疫苗，还可以直接用来表达和生产抗癌的细胞因子，比如IL-12。这一次的AACR大会上，就有一款这样的产品：MEDI1191。   […]

乳腺癌是全世界女性最常见的癌症;约 15%-20% 的病例以 HER2/ERBB2 过表达或扩增为特征，可通过 HER2 靶向药物有效治疗。近几十年来，随着HER2 靶向治疗的引入，最值得注意的是曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、抗体-药物偶联物（ADC;例如 T-DM1 和 DS8201a）和酪氨酸激酶抑制剂（TKI;例如拉帕替尼、来拉替尼、吡罗替尼和图卡替尼），患者预后因此得到显著改善。然而，研发下一代抗HER2药物以提高治疗效果和逆转耐药性的问题，仍亟待解决。 近日，中国之声再度唱响！来自复旦大学附属肿瘤医院胡夕春教授团队等多中心的中国I期KN026-CHN-001研究，首次探索了靶向HER2的新型双特异性抗体KN026单药治疗HER2+转移性乳腺癌的安全性、耐受性、药代动力学以及初步疗效，并对可预测疗效的生物标志物也进行了评估，结果显示，KN026具有良好的耐受性，安全性可管理，对HER2+乳腺癌具有很有前景的抗肿瘤活性！研究成果在美国癌症研究协会《临床癌症研究》以亮点文章的形式推荐并正式发表。 中国原创双抗KN026 单药PFS高达5.6个月！ 该多中心单组非盲剂量递增扩展一期临床研究于2018年9月～2019年12月从全国5家医院入组HER2阳性晚期乳腺癌既往抗HER2治疗（曲妥珠单抗±帕妥珠单抗、抗HER2 ADC、抗HER2小分子TKI）耐药（中位2线抗HER2治疗失败）的女性患者63例，接受静脉注射KN026单药治疗，剂量按“3＋3”规则进行递增并扩展： ●  3例：每周1次5mg/kg ●  3例：每周1次10mg/kg ●  28例：每2周1次20mg/kg ●  29例：每3周1次30mg/kg 在抗肿瘤活性方面，本研究对所有受试者者进行反应评估。中位随访时间为15个月（范围：12.6-26.8个月），在63名具有可测量基线病变和至少一次基线后扫描的患者中，有46名（73.0%）观察到肿瘤缩小（图3A和B）。共有15例患者（23.8%）达到PR确诊的最佳缓解，1例（1.6%）患者达到完全缓解（CR），28例（44.4%）病情稳定（SD），18例（28.6%）病情进展（PD）。确认的客观缓解率（ORR）为25.4%（95%CI：15.3-37.9），疾病控制率（DCR）为69.8%（95%CI：57.0-80.8）。中位无进展生存期（PFS）为5.6个月（95%CI：4.1-8.2;表 3），6个月随访的PFS为47.7%（95%CI：34.8-59.6）。中位总生存期（OS）未达到。12个月OS率为85.8%（95%CI：73.5-92.6）。既往接受帕妥珠单抗治疗的两名患者在RP2Ds时接受了KN026治疗，并在之后达到PR。例如，其中一名患有复发性乳腺癌的应答者既往接受过辅助化疗和放疗（DFI = 20个月），一线多西他赛/曲妥珠单抗/帕妥珠单抗（中位PFS = 10个月）和二线卡培他滨/拉帕替尼（中位PFS = 7个月）。患者三线KN026（每3周30mg / kg）的中位PFS为6.77个月。 在安全性方面，对所有63名患者进行了安全性评估（表2）。中位治疗持续时间为5.6个月（范围：1.1-18.5个月），全部受试者在所有剂量水平下均未观察到DLT。在56名患者（88.9%）中观察到任何级别的KN026 TRAEs。最常见的（≥10%）的TRAEs是发热（23.8%），腹泻（22.2%），天冬氨酸氨基转移酶升高（22.2%），丙氨酸氨基转移酶升高（22.2%），白细胞计数降低（17.5%），低钾血症（12.7%），输注相关反应（12.7%），嗜中性粒细胞计数降低（12.7%）和皮疹（11.1%）。总共有4名患者（6.3%;20 mg/kg每2周组和30 mg/kg每3周组各2例）报告了3级TRAEs，包括输液相关反应、转氨酶升高、室性心律失常和心脏粘液瘤。未报告4级或5级AE。导致治疗停止的TRAEs发生在1（1.6%）患者中，每2周一次20mg / kg队列。患者入组时心电图异常，既往有蒽环类药物和紫杉烷的用药史。在接受两剂KN026治疗后，心电图显示室性早搏（四重节律）。患者住院，KN026治疗停止。在安全随访的第30天，患者康复。没有剂量延迟或减少的报告。 在生物标志物分析上，研究人员在IHC试验的基础上招募了22例HER2+患者，对其组织样本进行NGS面板基因检测，证实20例患者HER2扩增，其中14例患者CDK12共扩增。值得注意的是，有应答者HER2 / CDK12共扩增高度富集(图4A, ORR为50% vs. 0%， Fisher精确检验，P = 0.05)，并实现了较长的中位PFS(图4H;8.2 vs. 2.7个月，log-rank检验，P = 0.04)，提示HER2 / CDK12共扩增有助于获得更有效的临床结果，并且该特征可以用作KN026治疗的潜在生物标志物。 […]