抗HER2耐药晚期乳腺癌12月OS率85.8%！中国原创双抗KN026首秀成功！

乳腺癌是全世界女性最常见的癌症;约 15%-20% 的病例以 HER2/ERBB2 过表达或扩增为特征，可通过 HER2 靶向药物有效治疗。近几十年来，随着HER2 靶向治疗的引入，最值得注意的是曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、抗体-药物偶联物（ADC;例如 T-DM1 和 DS8201a）和酪氨酸激酶抑制剂（TKI;例如拉帕替尼、来拉替尼、吡罗替尼和图卡替尼），患者预后因此得到显著改善。然而，研发下一代抗HER2药物以提高治疗效果和逆转耐药性的问题，仍亟待解决。

近日，中国之声再度唱响！来自复旦大学附属肿瘤医院胡夕春教授团队等多中心的中国I期KN026-CHN-001研究，首次探索了靶向HER2的新型双特异性抗体KN026单药治疗HER2+转移性乳腺癌的安全性、耐受性、药代动力学以及初步疗效，并对可预测疗效的生物标志物也进行了评估，结果显示，KN026具有良好的耐受性，安全性可管理，对HER2+乳腺癌具有很有前景的抗肿瘤活性！研究成果在美国癌症研究协会《临床癌症研究》以亮点文章的形式推荐并正式发表。

该多中心单组非盲剂量递增扩展一期临床研究于2018年9月～2019年12月从全国5家医院入组HER2阳性晚期乳腺癌既往抗HER2治疗（曲妥珠单抗±帕妥珠单抗、抗HER2 ADC、抗HER2小分子TKI）耐药（中位2线抗HER2治疗失败）的女性患者63例，接受静脉注射KN026单药治疗，剂量按“3＋3”规则进行递增并扩展：

●  3例：每周1次5mg/kg

●  3例：每周1次10mg/kg

●  28例：每2周1次20mg/kg

●  29例：每3周1次30mg/kg

在抗肿瘤活性方面，本研究对所有受试者者进行反应评估。中位随访时间为15个月（范围：12.6-26.8个月），在63名具有可测量基线病变和至少一次基线后扫描的患者中，有46名（73.0%）观察到肿瘤缩小（图3A和B）。共有15例患者（23.8%）达到PR确诊的最佳缓解，1例（1.6%）患者达到完全缓解（CR），28例（44.4%）病情稳定（SD），18例（28.6%）病情进展（PD）。确认的客观缓解率（ORR）为25.4%（95%CI：15.3-37.9），疾病控制率（DCR）为69.8%（95%CI：57.0-80.8）。中位无进展生存期（PFS）为5.6个月（95%CI：4.1-8.2;表 3），6个月随访的PFS为47.7%（95%CI：34.8-59.6）。中位总生存期（OS）未达到。12个月OS率为85.8%（95%CI：73.5-92.6）。既往接受帕妥珠单抗治疗的两名患者在RP2Ds时接受了KN026治疗，并在之后达到PR。例如，其中一名患有复发性乳腺癌的应答者既往接受过辅助化疗和放疗（DFI = 20个月），一线多西他赛/曲妥珠单抗/帕妥珠单抗（中位PFS = 10个月）和二线卡培他滨/拉帕替尼（中位PFS = 7个月）。患者三线KN026（每3周30mg / kg）的中位PFS为6.77个月。

在安全性方面，对所有63名患者进行了安全性评估（表2）。中位治疗持续时间为5.6个月（范围：1.1-18.5个月），全部受试者在所有剂量水平下均未观察到DLT。在56名患者（88.9%）中观察到任何级别的KN026 TRAEs。最常见的（≥10%）的TRAEs是发热（23.8%），腹泻（22.2%），天冬氨酸氨基转移酶升高（22.2%），丙氨酸氨基转移酶升高（22.2%），白细胞计数降低（17.5%），低钾血症（12.7%），输注相关反应（12.7%），嗜中性粒细胞计数降低（12.7%）和皮疹（11.1%）。总共有4名患者（6.3%;20 mg/kg每2周组和30 mg/kg每3周组各2例）报告了3级TRAEs，包括输液相关反应、转氨酶升高、室性心律失常和心脏粘液瘤。未报告4级或5级AE。导致治疗停止的TRAEs发生在1（1.6%）患者中，每2周一次20mg / kg队列。患者入组时心电图异常，既往有蒽环类药物和紫杉烷的用药史。在接受两剂KN026治疗后，心电图显示室性早搏（四重节律）。患者住院，KN026治疗停止。在安全随访的第30天，患者康复。没有剂量延迟或减少的报告。

在生物标志物分析上，研究人员在IHC试验的基础上招募了22例HER2+患者，对其组织样本进行NGS面板基因检测，证实20例患者HER2扩增，其中14例患者CDK12共扩增。值得注意的是，有应答者HER2 / CDK12共扩增高度富集(图4A, ORR为50% vs. 0%， Fisher精确检验，P = 0.05)，并实现了较长的中位PFS(图4H;8.2 vs. 2.7个月，log-rank检验，P = 0.04)，提示HER2 / CDK12共扩增有助于获得更有效的临床结果，并且该特征可以用作KN026治疗的潜在生物标志物。

KN026是一种新型双特异性抗体，由曲妥珠单抗和帕妥珠单抗的重链产生，具有共同的轻链。它同时结合到两个不同的HER2表位，这两个表位是曲妥珠单抗（结构域IV）和帕妥珠单抗（结构域II）靶向的细胞外区域的相同结构域，在HER2 +肿瘤中具有互补的作用机制。其抗肿瘤作用的独特机制包括增加肿瘤细胞结合，增强配体依赖性和配体非依赖性肿瘤生长的阻断，以及增加靶区亲和力从而促进HER2受体的内化。临床前数据表明，与曲妥珠单抗加帕妥珠单抗相比，KN026保留了抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用，在体外和体内对HER2过表达癌细胞的增殖抑制程度相似或更强，并且可以杀死已对曲妥珠单抗和帕妥珠单抗组合产生耐药性的肿瘤细胞。

这是世界上第一个使用针对HER2的双特异性人源化抗体治疗MBC的人体研究，KN026具有良好的耐受性，具有可控的安全性，并且在抗HER2+乳腺癌患者中显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性，尽管这些患者既往在转移性环境中至少接受过一个抗HER2治疗线后进展。目前一项II期研究(NCT04165993) 正在进行，评估KN026+多西他赛(docetaxel)的疗效，并还计划进行一项随机III期试验，将该方案将与目前的标准一线治疗方案曲妥珠单抗/帕妥珠单抗+多西他赛在HER2+ MBC中进行比较，将来能否撼动双妥一线的地位？让我们拭目以待。

针对HER2的双特异性抗体的开发实际上正在迅速发展。值得注意的是，目前还有两种最有前途的新型药物ZW25和MBS301与KN026具有非常相似的设计。ZW25是一种双特异性抗体，可以同时结合HER2上的两个表位，其结构域包含曲妥珠单抗和帕妥珠单抗完全相同的结合位点。在一项I期篮子试验中，24名HER2+癌症患者接受了ZW25治疗。这些患者先前的中位进展为3个先前治疗线，其中71%的患者先前接受过曲妥珠单抗治疗。在17例可评估患者中，7例(41%)获得缓解，7例(41%)SD, 相当于82%的DCR，中位PFS为6.2个月。尽管ZW25试验对HER2+乳腺癌患者的样本量较小，但该药物令人印象深刻的初步临床疗效结果进一步证明了双特异性抗体免疫治疗方法的光明前景。

Jian Zhang,et al. First-in-human HER2-targeted Bispecific Antibody KN026 for the Treatment of Patients with HER2-positive Metastatic Breast Cancer: Results from a Phase I Study.

Clin Cancer Res 2022;28:618–28 doi: 10.1158/1078-0432.CCR-21-2827