五大PD-1「最佳搭档」亮相全美癌症研究大会，癌症免疫治疗进入全新联合时代！

美国癌症研究协会（AACR），是美国乃至全球以基础研究者参与为主的规模最大的癌症研究者组织，每年4月会组织一次大型的学术会议，公布全美乃至全球最重磅的癌症基础研究和转化研究成果。

不过，一直以来由于这个年会的重心都是偏基础的机制机理和新药早期动物实验数据为主，很多临床医生和绝大多数的肿瘤病友，对此并不感兴趣，毕竟大家关注的都是如何用最好的方案治疗癌症。

最近几年来，AACR年会做出了重大改变，开始接收越来越多的新药新方案临床试验数据，由此其规模更加扩大且进一步提升了其在临床医生和广大病友中的分量。

既往大家追的最热门的学术会议是美国临床肿瘤协会ASCO的系列会议、欧洲临床肿瘤协会ESMO的系列会议、世界肺癌大会WCLC等，现在AACR也成为大家关注和追捧的另一个学术盛会。在刚刚落幕的今年AACR大会上，有5款新药具有与PD-1抗体协同的潜力，其公布的初步疗效数据值得关注。

01

免疫检查点疫苗（IDO/PD-L1肽段疫苗）

 

前几年，学术界一度很看好IDO抑制剂，觉得IDO抑制剂是下一个PD-1，各大药企也纷纷跟进，研发了众多IDO抑制剂，开展了好几个IDO抑制剂联合PD-1抗体的临床试验，甚至是3期临床试验，结果纷纷败北。

 

不过，学术界依然没有完全放弃这个靶点，这一次有一家公司就别出心裁，设计了一款靶向IDO和PD-L1双靶点的肽段疫苗——这款疫苗经过皮下注射后，可以激活肿瘤病友体内针对IDO和PD-L1的免疫细胞，从而与PD-1抗体协同，共同击杀癌细胞。

 

在开展的一项I/II期临床试验中，30名晚期恶性黑色素瘤患者接受了该疫苗联合PD-1抗体O药治疗，结果显示：80%的患者肿瘤明显缩小，其中14人（46.7%）肿瘤完全消失。中位随访2.7年后，发现3年的生存率高达73%，PD-L1阳性的患者疗效和生存数据更好。

 

治疗的安全性数据基本和单药PD-1抗体接近，并未出现类似O药+Y药双免疫联合治疗后大幅度增加的副作用。

02

靶向HER2的双特异性抗体：KN026

 

中国的抗体研发巨头康宁杰瑞这一次报道了一个非常有趣的联合治疗方案：KN046+KN026。

 

KN046是一款正在研发当中的PD-L1和CTLA-4双特异性抗体，也就是能同时阻断PD-L1和CTLA-4，一个药相当于双免疫治疗了；

 

KN026是一款正在研发当中的靶向HER2两个不同表位的双特异抗体，相当于乳腺癌中赫赛汀联合帕妥珠单抗，双靶向药集成在了一个药物身上。

 

那么KN046+KN026，其实就相当于双靶向联合双免疫，原来的4个药集成在了2个药身上，组成了一个超豪华联合方案，该方案主要目标人群是HER2阳性的实体瘤：肠癌、肺癌、胆囊癌、泌尿系统肿瘤、胰腺癌等等，只要有HER2阳性，都可以来试一试。

 

该临床试验最终入组了14位肠癌、4位肺癌、4例胆囊癌、1例泌尿生殖系统肿瘤和1例胰腺癌患者，接受治疗后20例患者疗效可评估，总体的客观有效率高达55%，疾病控制力为85%，6个月的无疾病进展生存率为84.1%——尤其是原本对免疫治疗不太敏感的肠癌，11例患者疗效可评估，5人肿瘤明显缩小，另外5人肿瘤保持稳定。

 

该联合方案3-4级以上不良反应发生率为16.7%，最主要的表现是输液反应、腹泻、肝功能损伤、食欲下降等，未出现治疗相关的死亡。

03

γ9δ2T细胞激动剂：ICT01

 

人体的T细胞，除了常见的CD4阳性T细胞、CD8阳性T细胞之外，还有一群类似于自然杀伤细胞NK、巨噬细胞一样的对肿瘤和外来入侵的病原体，具有普遍攻击性（当然强度稍弱一些）的T细胞亚群，那就是γδT细胞，其中最主要的成员之一就是γ9δ2T细胞。

 

这些T细胞在正常情况下，占比很少且功能不活跃，因此一直以来没有得到广泛的重视。但是近年来，随着免疫治疗越来越火，不少创新公司开始独辟蹊径，尝试用新药来激活这群具有广谱抗癌作用的少见T细胞亚群，同时配合PD-1抗体，期待能取得更好的疗效。

 

ICT01就是一款新型的γ9δ2T细胞激动剂，该研究入组的是直接已经接受过至少一种PD-1抑制剂治疗失败的晚期难治性膀胱癌、肺癌、恶性黑色素瘤和头颈部鳞癌患者，接受ICT101联合PD-1抗体K药治疗。

 

16例患者疗效可评估，其中9人是已经接受过K药治疗失败后入组的，其余病人是接受过其它PD-1抑制剂失败后入组的。接受联合治疗后，3人肿瘤明显缩小，包括肺癌、恶性黑色素瘤、膀胱癌患者，都有观察到肿瘤明显缩小，整体的疾病控制率为44%。

 

更令人可喜的是，一个已经接受过O+Y双免疫治疗失败的晚期恶性黑色素瘤患者接受了K+ICT01治疗后，脑转移完全消失，颅外病灶明显退缩，疗效维持时间已经超过半年。

04

CEACAM1抑制剂CM24

 

CEACAM1是一个高表达于胰腺癌、肠癌、胃癌等多种消化道肿瘤中的重要致癌蛋白，CM24是一款专门靶向该靶点的抑制剂。

 

其他标准治疗（包括PD-1抗体单药或者联合化疗等）失败的晚期肺癌、肠癌等患者，入组接受O药联合CM24治疗；胰腺癌患者接受CM24联合O药和化疗治疗（胰腺癌公认为单独的免疫治疗疗效很差，因此加上化疗能保险一点）。

 

截止2022年2月，一共13名患者参加了临床试验，10人可评估不良反应，包括7名胰腺癌、2名肠癌和1名甲状腺癌。疗效方面：1名胰腺癌患者肿瘤明显缩小，维持了超过半年；另外1名胰腺癌患者和1名甲状腺癌患者，肿瘤保持稳定；还有2人正在等待影像学复查进行评估。

05

白介素12mRNA核酸脂质体

 

新冠疫情让mRNA疫苗大火了一把，截至目前各项数据显示：相比于传统疫苗技术，mRNA疫苗似乎疗效方面的确更胜一筹。但是，很多人不知道，mRNA疫苗技术最初是为了抗肿瘤才研发的。

 

目前，全球各地，包括这回新冠mRNA疫苗最成功的莫德纳公司都在铆足劲研发mRNA抗癌疫苗。不过，纳米脂质体包裹的mRNA也不一定非要成为疫苗，还可以直接用来表达和生产抗癌的细胞因子，比如IL-12。这一次的AACR大会上，就有一款这样的产品：MEDI1191。

 

截止目前一共有20名患者接受了MEDI1191序贯PD-L1抗体I药治疗，11人接受了MEDI1191联合I药治疗，其中绝大多数患者是已经接受过PD-1抗体治疗失败的晚期免疫治疗难治性实体瘤患者（8名恶性黑色素瘤、4名头颈部鳞癌、4名乳腺癌以及其他癌症）。

 

接受治疗后：1名头颈部鳞癌、2名PD-1抗体治疗失败的恶性黑色素瘤患者，肿瘤明显缩小；另外还有10名患者肿瘤保持稳定。生物标志物研究显示：那些治疗后外周血中IL-12水平的确明显上升的患者，疗效似乎更好。

 

 

参考文献

[1].https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/10517/presentation/20274

[2].Aphase 1/2 trial of an immune-modulatory vaccine against IDO/PD-L1 incombination with nivolumab in metastatic melanoma.https://doi.org/10.1038/s41591-021-01544-x

[3].https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/10517/presentation/20281

[4].https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/10517/presentation/20206

[5].https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/10517/presentation/20180

[6].https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/10517/presentation/20201