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攻破天堑!KRAS靶点再迎新成员,客观缓解率突破50%,疗效或优于其他同类靶向药!

攻破天堑!KRAS靶点再迎新成员,客观缓解率突破50%,疗效或优于其他同类靶向药!

KRAS一直是最难攻克的癌症靶点之一,一度被认为不可成药。现在虽然有了Sotorasib和Adagrasib两种KRAS靶向药,但疗效只能说是差强人意。   在非小细胞肺癌(NSCLC)中,Sotorasib和Adagrasib的客观缓解率(ORR)都只有40%左右,结直肠癌中的ORR更是分别只有9.7%和19%。   近日,第3种KRAS靶向药Divarasib诞生[1]。从初步的临床数据来看,它的疗效可能远超Sotorasib和Adagrasib,在NSCLC和CRC中的ORR分别达到了53.4%和29.1%,无进展生存期也有一定优势。 Divarasib与Sotorasib、Adagrasib类似,也是一种共价型的KRASG12C抑制剂。不过,相比于Sotorasib和Adagrasib,Divarasib对KRASG12C突变蛋白的抑制作用强了5~20倍,选择性也高了50倍[2]。   Divarasib的首次I期临床试验共招募了137名KRASG12C突变的实体瘤患者,其中非小细胞肺癌(NSCLC)患者60人,结直肠癌(CRC)患者55人,还有22名其它实体瘤患者。试验中使用的Divarasib的剂量为50~400mg不等。   总体来说,Divarasib安全性表现良好,所有剂量组均为发生剂量限制性毒性,只有15名患者(11%)发生了3级或以上的不良反应,主要为腹泻、谷丙转氨酶升高和谷草转氨酶升高。而在疗效上,Divarasib给了我们一个惊喜。   58名可评估的NSCLC患者中,1人完全缓解,34人部分缓解,17人病情稳定,客观缓解率(ORR)达到53.4%。获得缓解的患者,中位缓解持续了14.0个月,所有患者的中位无进展生存期(PFS)13.1个月。 NSCLC患者的疗效 55名可评估的CRC患者中,1人完全缓解,19人部分缓解,27人病情稳定,客观缓解率29.1%,中位缓解持续时间和中位无进展生存期分别为7.1个月和5.6个月。 CRC患者的疗效 22名其它实体瘤患者中,也有8人获得缓解,包括3名胰腺癌患者,以及肛门腺癌、胆管癌、子宫内膜鳞癌、肺大细胞神经内分泌癌和胃腺癌患者各1例。 作为参考,NSCLC中Sotorasib和Adagrasib单药治疗的ORR分别为37.1%和42.9%,中位PFS分别是6.8个月和6.5个月。而在CRC中,这两种药物的ORR分别为9.7%和19%,中位PFS 4.0个月和5.6个月。当然,这些数据来自不同的临床试验,本身不具可比性,仅供参考。 泛KRAS靶向药也来了 无论是Sotorasib或Adagrasib,还是最新的Divarasib,这些KRAS靶向药都针对的是同一种KRAS突变——G12C。而除了G12C之外,KRAS突变其实还有G12V、G12D、G13D等多种类型,这些KRAS突变目前仍没有靶向药可用。 不过,MSKCC的Piro Lito等人发现了一个一劳永逸的方法,他们找到了一个泛KRAS靶向药BI-2865。 BI-2865最初来自于一个KRASG12C抑制剂BI-0474。研究人员发现,将BI-0474的共价弹头部分去掉后,其对G12C突变的抑制作用有所减弱,但却拥有了抑制G12D、G12V等其它KRAS突变体的能力。而BI-2865就是BI-0474去掉共价弹头后的优化版本。 BI-2865可抑制人类癌症常见24种KRAS突变中的18个 体外试验中,BI-2865成功抑制了携带KRAS基因G12C、G12V、G12D等多种不同突变的癌细胞的生长,对G12C突变的抑制能力与Sotorasib相似。而人类癌症中常见的24种KRAS突变,有18种都能被BI-2865抑制。 疗效更好的Divarasib,应用范围更广的BI-2865,都是我们攻克KRAS突变上的一小步。随着科学的进一步发展,一定会有更多的癌症被攻克。 参考文献: [1]. Sacher A, LoRusso P, Patel M R, et al. Single-Agent Divarasib (GDC-6036) in Solid Tumors with a KRAS G12C Mutation[J]. New England Journal of Medicine, 2023, 389(8): […]

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“天价抗癌药”接连上市,月度最高售价32万!“价效”矛盾再现,患者们怎样买到实惠好药?

“天价抗癌药”接连上市,月度最高售价32万!“价效”矛盾再现,患者们怎样买到实惠好药?

2021年来,已经涌现了不少重磅抗癌新药,像打破KRAS“不可成药”魔咒的Lumakras,提升三阴乳腺癌疗效7倍的ADC神药戈沙妥珠单抗,在部分EGFR耐药患者中有效率可达90%的双特异性抗体amivantamab等。 这些新药,疗效都十分惊人,价格也十分感人。 1 千呼万唤的KRAS靶向药 5月28日,FDA批准了首个KRAS靶向药Lumakras(sotorasib)用于非小细胞肺癌的治疗,并授予其孤儿药称号。 在之前的临床数据中,124位携带KRASG12C突变的非小细胞肺癌患者,每天服用960mg的sotorasib,36%的患者肿瘤缩小30%以上,81%的患者病情得到控制,中位反应持续时间达到10个月。 作为首个KRAS靶向药120mg的Lumakras口服片剂,每240片的价格为18697美元[1],约合12万人民币。如果按照试验中960mg/天的剂量服用,每月的治疗费用将达6万元人民币。 2 戈沙妥珠单抗 戈沙妥珠单抗是一种专治疑难癌症的ADC药物,对多种棘手的癌症有奇效。比如乳腺癌中最难治的三阴乳腺癌,戈沙妥珠单抗能有35%的有效率和5.6个月的中位无进展生存期,分别是化疗的7倍和2倍多。对PD-1耐药的膀胱癌患者,戈沙妥珠单抗也给出了27.4%的有效率和5.4个月的中位无进展生存期。 据悉,180mg一支的戈沙妥珠单抗注射用粉剂售价为2239美元,约合1.45万元人民币[2]。按照10mg/kg的推荐剂量,每3周的治疗花费大约需要5.8万元。 3 Rybrevant Rybrevant(amivantamab)是一个双特异性抗体,同时靶向EGFR和Met。它与lazertinib联合用于EGFR耐药的癌症患者,获得了36%的有效率。其中,EGFR和Met双阳性的患者,有效率超90%。 跟有效率一样高的是Rybrevant的价格。350mg/7mL一支的Rybrevant,售价达3127美元,约合人民币2万元[3]。根据推荐用法,体重80kg以下的患者,使用Rybrevant首月费用需要24万,后续每月需要12万;体重80kg以上的患者首月费用32万,后续每月16万。 4 仍有降价空间 这些药物的价格确实高昂,每月几万到十几万的治疗费用也非一般家庭能负担得起的。不过各位癌友也不用太过担心,新药上市的时候都是一个药物的价格高峰,之后会逐步降价。特别我国还有医保集采谈判这样一个压价大杀器,咱们国内患者需要支付的费用一定会比最初的售价低上不少。 像之前的两种PD-1抑制剂Keytruda和Opdivo,最初也是天价,但进入国内后价格直接腰斩。在2020的医保谈判中,Keytruda和Opdivo虽然都没有入选,但也纷纷更新了各自的患者援助计划。目前,Opdivo的年治疗费用最低可以降到11万左右。 参考文献: [1]. https://www.drugs.com/price-guide/lumakras [2]. https://www.drugs.com/price-guide/trodelvy [3]. https://www.drugs.com/price-guide/rybrevant  

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