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攻破天堑!KRAS靶点再迎新成员,客观缓解率突破50%,疗效或优于其他同类靶向药!

|2023年09月08日| 浏览:1.61万

KRAS一直是最难攻克的癌症靶点之一,一度被认为不可成药。现在虽然有了Sotorasib和Adagrasib两种KRAS靶向药,但疗效只能说是差强人意。

 

在非小细胞肺癌(NSCLC)中,Sotorasib和Adagrasib的客观缓解率(ORR)都只有40%左右,结直肠癌中的ORR更是分别只有9.7%和19%。

 

近日,第3种KRAS靶向药Divarasib诞生[1]。从初步的临床数据来看,它的疗效可能远超Sotorasib和Adagrasib,在NSCLC和CRC中的ORR分别达到了53.4%和29.1%,无进展生存期也有一定优势。


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Divarasib与Sotorasib、Adagrasib类似,也是一种共价型的KRASG12C抑制剂。不过,相比于Sotorasib和Adagrasib,Divarasib对KRASG12C突变蛋白的抑制作用强了5~20倍,选择性也高了50倍[2]

 

Divarasib的首次I期临床试验共招募了137名KRASG12C突变的实体瘤患者,其中非小细胞肺癌(NSCLC)患者60人,结直肠癌(CRC)患者55人,还有22名其它实体瘤患者。试验中使用的Divarasib的剂量为50~400mg不等。

 

总体来说,Divarasib安全性表现良好,所有剂量组均为发生剂量限制性毒性,只有15名患者(11%)发生了3级或以上的不良反应,主要为腹泻、谷丙转氨酶升高和谷草转氨酶升高。而在疗效上,Divarasib给了我们一个惊喜。

 

58名可评估的NSCLC患者中,1人完全缓解,34人部分缓解,17人病情稳定,客观缓解率(ORR)达到53.4%。获得缓解的患者,中位缓解持续了14.0个月,所有患者的中位无进展生存期(PFS)13.1个月


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NSCLC患者的疗效

55名可评估的CRC患者中,1人完全缓解,19人部分缓解,27人病情稳定,客观缓解率29.1%,中位缓解持续时间和中位无进展生存期分别为7.1个月和5.6个月。


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CRC患者的疗效

22名其它实体瘤患者中,也有8人获得缓解,包括3名胰腺癌患者,以及肛门腺癌、胆管癌、子宫内膜鳞癌、肺大细胞神经内分泌癌和胃腺癌患者各1例。

作为参考,NSCLC中Sotorasib和Adagrasib单药治疗的ORR分别为37.1%和42.9%,中位PFS分别是6.8个月和6.5个月。而在CRC中,这两种药物的ORR分别为9.7%和19%,中位PFS 4.0个月和5.6个月。当然,这些数据来自不同的临床试验,本身不具可比性,仅供参考。

泛KRAS靶向药也来了


无论是Sotorasib或Adagrasib,还是最新的Divarasib,这些KRAS靶向药都针对的是同一种KRAS突变——G12C。而除了G12C之外,KRAS突变其实还有G12V、G12D、G13D等多种类型,这些KRAS突变目前仍没有靶向药可用。

不过,MSKCC的Piro Lito等人发现了一个一劳永逸的方法,他们找到了一个泛KRAS靶向药BI-2865

BI-2865最初来自于一个KRASG12C抑制剂BI-0474。研究人员发现,将BI-0474的共价弹头部分去掉后,其对G12C突变的抑制作用有所减弱,但却拥有了抑制G12D、G12V等其它KRAS突变体的能力。而BI-2865就是BI-0474去掉共价弹头后的优化版本。

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BI-2865可抑制人类癌症常见24种KRAS突变中的18个

体外试验中,BI-2865成功抑制了携带KRAS基因G12C、G12V、G12D等多种不同突变的癌细胞的生长,对G12C突变的抑制能力与Sotorasib相似。而人类癌症中常见的24种KRAS突变,有18种都能被BI-2865抑制。

疗效更好的Divarasib,应用范围更广的BI-2865,都是我们攻克KRAS突变上的一小步。随着科学的进一步发展,一定会有更多的癌症被攻克。

参考文献:

[1]. Sacher A, LoRusso P, Patel M R, et al. Single-Agent Divarasib (GDC-6036) in Solid Tumors with a KRAS G12C Mutation[J]. New England Journal of Medicine, 2023, 389(8): 710-721.

[2]. Purkey H. Abstract ND11: Discovery of GDC-6036, a clinical stage treatment for KRAS G12C-positive cancers[J]. Cancer Research, 2022, 82(12_Supplement): ND11-ND11.

[3]. Skoulidis F, Li B T, Dy G K, et al. Sotorasib for lung cancers with KRAS p. G12C mutation[J]. New England Journal of Medicine, 2021, 384(25): 2371-2381.

[4]. Fakih M G, Kopetz S, Kuboki Y, et al. Sotorasib for previously treated colorectal cancers with KRASG12C mutation (CodeBreaK100): a prespecified analysis of a single-arm, phase 2 trial[J]. The Lancet Oncology, 2022, 23(1): 115-124.

[5]. Jänne P A, Riely G J, Gadgeel S M, et al. Adagrasib in non–small-cell lung cancer harboring a KRASG12C mutation[J]. New England Journal of Medicine, 2022, 387(2): 120-131.

[6]. Yaeger R, Weiss J, Pelster M S, et al. Adagrasib with or without cetuximab in colorectal cancer with mutated KRAS G12C[J]. New England Journal of Medicine, 2023, 388(1): 44-54.

 

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