LAG-3抗体

癌症最让人头疼的当属复发了。如果癌症不会复发，治疗起来可就容易的多了。最近，就有一项临床试验实现了0%的1年复发率。 这一研究使用的药物是两种免疫治疗药物O+R的组合：PD-1抗体O药联合Lag-3抗体relatlimab。参与研究的30位可切除的局部晚期黑色素瘤患者中，70%出现了不同程度的病理缓解。出现病理缓解的患者，1年无复发生存率100%，2年无复发生存率也达到了92%。 而且，相比于以往PD-1+CTLA-4双免疫疗法中73%~90%的严重不良反应发生率和27%的手术延误率[2]，O+R的组合仅有26%的患者在辅助治疗阶段出现严重的免疫相关不良事件，无人因不良反应推迟手术。O+R堪称双免疫治疗中的“王炸”组合。 O+R“王炸”组合 免疫治疗已经成为癌症治疗的一个主要方法，在早期癌症的术前新辅助治疗、术后辅助治疗，以及晚期癌症的治疗中均有使用。比如在局部晚期的黑色素瘤中，在辅助治疗阶段单独使用PD-1就能将患者的复发风险降低一半左右[3]。 而将免疫治疗的开始时间提前到术前的新辅助治疗阶段，并将只使用PD-1的单免疫治疗改为同时使用PD-1和CTLA-4的双免疫治疗，还可进一步增强疗效，病理完全缓解率能达到一半左右，但伴随而来的是73%~90%的严重不良反应发生率和27%的手术推迟率。 当然，双免疫治疗并不是专指PD-1和CTLA-4的组合，新兴的免疫检查点Lag-3也可以加入进去。Lag-3是一种存在于效应T细胞和Treg细胞表面的免疫检查点分子，具有控制T细胞反应、激活和增殖的功能。 而且有研究发现，在PD-1治疗耐药的患者中，Lag-3的表达水平明显更高，Lag-3正是肿瘤逃避PD-1治疗的一个主要“后门”，Lag-3抑制剂或许能跟PD-1抑制剂配合的更好，那么PD-1+Lag-3的O+R组合效果怎么样呢？ Lag-3阳性与PD-1治疗效果较差相关 本次研究共纳入了30名可切除的局部晚期黑色素瘤患者。所有患者都先间隔4周接受了2剂次的O+R新辅助治疗治疗（剂量分别为480mg和160mg），在第9周进行手术，之后再接受10剂次的O+R辅助治疗。 研究中，除1人出现远处转移没有进行手术外，其余29名患者都接受了手术。其中17位患者达到了病理完全缓解，2人接近病理完全缓解，2人病理部分缓解，病理完全缓解率57%，病理缓解率70%。 中位随访24.4个月后，全部30位患者的1年和2年无复发生存率分别为97%和82%，其中达到病理缓解的21名患者的1年和2年无复发生存率更是分别达到了100%和92%，而无病理反应的患者的1年和2年无复发生存率也分别达到了88%和55%。 病理缓解患者和未病理缓解患者的无复发生存率 安全性上，新辅助治疗阶段没有发生3级或以上的免疫相关不良事件。除1位患者因远处转移取消手术，和2位患者分别因与治疗无关的心肌炎和新冠疫情推迟手术外，其余27位患者全都按计划进行了手术。 而在辅助治疗阶段，也只有26%的患者出现了严重（3级或以上）的免疫相关不良事件，33%的患者因不良反应选择停止辅助治疗。相比于PD-1+CTLA-4双免疫治疗中，73%~90%的严重不良反应发生率和27%的手术推迟率，O+R的组合也有了长足的进步。 论文作者Rodabe Amaria表示：“我们很高兴看到O+R的组合平衡了安全性和有效性，没有导致任何手术延误。我们希望为患者提供一种新的治疗选择，这将有助于降低手术后癌症的复发风险。” 参考文献： [1]. Amaria R N, Postow M, Burton E M, et al. Neoadjuvant relatlimab and nivolumab in resectable melanoma[J]. Nature, 2022: 1-6. [2]. Blank C U, Rozeman E A, Fanchi L F, et al. Neoadjuvant versus adjuvant ipilimumab […]

免疫治疗的诞生彻底改变了癌症的治疗方法，以PD-1抑制剂为代表的免疫治疗药物已经在黑色素瘤、非小细胞肺癌等多个癌种中大获成功，价格也一降再降，越来越亲民。   与此同时，科学家们也没停止更新更好的免疫治疗方法的研究。近日就又有一种新的免疫治疗方法登上了国际顶级医学期刊NEJM[1]。   这一研究中，lag-3抑制剂relatlimab与O药联合一线治疗了转移性或不可切除的黑色素瘤患者。相比单独使用O药，relatlimab的加入让患者的中位无进展生存期从4.6个月延长到了10.1个月，一年无进展生存率从36.0%提高到了47.7%，疾病进展的风险降低了25%。    点击观看视频   免疫治疗在很多癌症中都取得了不错的成绩，特别是治疗起效后长期获益的特点备受患者好评。但免疫治疗也有其缺点，有效率较低就是最重要的一个。   是什么影响了免疫治疗的有效率？   科学家们已经给出了不少的答案，像肿瘤突变负荷（TMB）、患者的高矮胖瘦、是否吸烟等很多因素都被发现和免疫治疗的效果有关。但这些因素只能用来筛选接受免疫治疗的患者，难以进行干预，无法通过这些因素去改善免疫治疗的有效率。   去年10月，MSKCC在黑色素瘤患者中发现，患者外周血CD8+T细胞表面的lag-3分子可以预测免疫治疗的效果，lag-3表达较高的患者，免疫治疗效果较差[2]。   Lag-3与PD-1类似，也是一个免疫检查点分子。它主要表达与活化的T细胞和NK细胞表面，是CD4+T细胞和CD8+T细胞活化的一个标志物[3]，但也抑制了T细胞的激活[4]，在很多癌症中都与较差的预后相关。     如果把lag-3也抑制了，能否改善免疫治疗的效果呢？   RELATIVITY-047试验就测试了lag-3抑制剂relatlimab与O药联用治疗黑色素瘤的效果。   研究招募了714名未经治疗的不可切除的III期或IV期黑色素瘤患者，中位年龄63岁，女性占41.7%。这些患者按1:1分配，355人接受了relatlimab+O药治疗，359人接受O药单药治疗。   中位随访13.2个月后，共有470名患者停止了治疗。Relatlimab+O组中，有237名患者停止治疗，其中129人停止治疗的原因是病情进展。O药组中，233名患者停止治疗，165人是因为病情进展。   数据显示：relatlimab+O组的中位无进展生存期达到了10.1个月，远超O药组的4.6个月。相比单独使用O药治疗，relatlimab的加入让患者病情进展的风险降低了25%。   而且，无论患者lag-3表达情况如何，BRAF突变状况如何，relatlimab+O药的疗效都显著优于O药单药治疗。不过在PD-L1表达≥1%的患者中，两组的中位无进展生存期相近，无显著差异。   Relatlimab+O组的无进展生存期长于O药组   安全性上，relatlimab+O组的严重不良反应发生率为18.9%，16.4%的患者因不良反应停止治疗，3人因不良反应死亡。而O药组中9.7%的患者发生严重不良反应，6.7%的患者因不良反应停止治疗，2人因不良反应死亡。Relatlimab+O组中最常见的严重不良反应包括脂肪酶升高、谷丙转氨酶升高、谷草转氨酶升高和疲劳。   目前，总生存期的数据仍在随访之中。     参考文献： [1]. Tawbi H A,Schadendorf D, Lipson E J, et al. Relatlimab and Nivolumab versus Nivolumab […]

9月20日，BMS宣布FDA已受理旗下relatlimab的上市申请[1]。靶向LAG-3的relatlimab将与纳武单抗联合用于不可切除或转移性黑色素瘤患者的一线治疗，有望成为第一个上市的LAG-3抗体，开辟一类新的免疫治疗药物。   靶向PD-1/PD-L1的免疫治疗彻底改变了癌症的治疗方式，但依然存在有效率较低的缺点。为此，有人提出了“免疫治疗2.0”的概念，希望发现新的免疫治疗方法，让更多患者从中获益。 LAG-3就是“免疫治疗2.0”中的一个热门靶点，它主要表达在活化的免疫细胞上，与PD-1类似，也是个免疫检查点分子，具有免疫抑制的作用[2]。在多种肿瘤中，LAG-3都与较差的预后相关。 不过，针对LAG-3的药物研发一开始却屡屡碰壁，最主要的问题就是不知道LAG-3的配体是什么。这一问题在2018年被华人科学家陈列平解决了，他找到了LAG-3的配体FGL1，为靶向LAG-3的免疫治疗打下了理论基础[3]。 最初人们认为LAG-3和MHC分子作用，据此开发的很多LAG-3抗体无法阻止其与FGL1结合，疗效很差 陈列平团队还发现，LAG-3/FGL1信号的免疫抑制独立于PD-1/PD-L1，在接受抗PD-1治疗的非小细胞肺癌患者和黑色素瘤患者中，FGL1表达高的患者明显疗效更差，生存期更短。不久前，MSKCC的科学家也发现，外周血中LAG-3阳性的CD8+T细胞的黑色素瘤患者和尿路上皮癌患者，接受PD-1治疗的效果较差。 靶向LAG-3的免疫治疗正好能跟PD-1治疗互补！ 在今年的ASCO大会上，BMS公司公布了其LAG-3抗体relatlimab与PD-1抗体纳武单抗联合用于治疗晚期黑色素瘤的试验结果，共有714名晚期黑色素瘤患者被随机分配接受relatlimab+纳武单抗联合治疗或纳武单抗单药治疗： ● 355名接受relatlimab+纳武单抗治疗的患者，中位无进展生存期10.1个月，1年无进展生存率47.7%； ● 359名接受纳武单抗单药治疗的患者，中位无进展生存期4.6个月，1年无进展生存率36.0%； ● Relatlimab的加入让晚期黑色素瘤患者疾病进展的风险降低了25%。     Relatlimab+纳武单抗联合治疗患者的无进展生存期显著优于纳武单抗单药治疗   BMS公司也据此向FDA提出了上市申请。如获通过，LAG-3抗体relatlimab将成为继CTLA-4和PD-1之后的第三类免疫检查点抑制剂。 参考文献： [1]. https://investors.bms.com/iframes/press-releases/press-release-details/2021/U.S.-Food-and-Drug-Administration-Accepts-for-Priority-Review-Bristol-Myers-Squibbs-Application-for-LAG-3-Blocking-Antibody-Relatlimab-and-Nivolumab-Fixed-Dose-Combination-as-Treatment-for-Patients-with-Unresectable-or-Metastatic-Melanoma/default.aspx [2]. Maruhashi T,Okazaki I, Sugiura D, et al. LAG-3 inhibits the activation of CD4+ T cells thatrecognize stable pMHCII through its conformation-dependent recognition ofpMHCII[J]. Nature immunology, 2018, 19(12): 1415-1426. [3]. Wang J, […]

不久前，靶向PD-1和TGF-β的双特异性抗体M7824在临床试验中获得两连败，在胆管癌和非小细胞肺癌中都没能达到主要终点[1,2]。作为最受关注的第二代免疫治疗方法之一，M7824的失败无疑给免疫治疗2.0泼了一盆冷水。 不过近日，BMS宣布了RELATIVITY-047试验的初步结果[3]，又给免疫治疗2.0的概念添了一把火。 这一试验比较了lag-3抗体relatlimab联合nivolumab与单独使用nivolumab治疗晚期黑色素瘤的效果。初步的结果显示，relatlimab联合nivolumab可有效延长患者的无进展生存期，增加患者的存活率。目前总生存期的结果仍在随访之中。 2018年的诺贝尔生理学或医学奖颁给了美国科学家James P. Allision和日本科学家本庶佑，以表彰他们发现了抑制负面免疫调节的癌症疗法。这一颁奖决定在当时引起了不小的争议，不少人认为华人科学家陈列平在PD-1/PD-L1通路的发现中有重要作用，也应获得诺奖。而在lag-3抗体的发展中，陈列平教授也有着不可磨灭的贡献。 Lag-3主要在活化的T细胞和NK细胞上表达，是CD4+ T细胞和CD8+ T细胞活化的一个标志物[4]，也是一个免疫检查点分子，可以抑制CD8+ T细胞的激活[5]，还能促进Treg细胞的免疫抑制作用[6]。在很多癌症中，lag-3的表达都跟预后较差相关。 陈列平教授   但很长时间以来，人们都不知道lag-3的配体是什么。直到2018年，陈列平团队开发了一个基于基因组的受体筛选平台GSRA，并用它找出了lag-3的配体——FGL1蛋白[7]。在正常情况下，FGL1蛋白只表达于肝脏和胰腺组织，而肺癌、黑色素、前列腺癌等许多肿瘤组织，都出现了FGL1表达的上调。 Lag-3/FGL1也是肿瘤免疫抑制的一条重要通路！ 而且，陈列平团队还发现，lag-3/FGL1的免疫抑制是独立于PD-1/PD-L1的。在接受PD-1或PD-L1抗体治疗的非小细胞肺癌和黑色素瘤患者中，FGL1表达水平高的患者明显疗效更差，生存期更短。这就为lag-3联手PD-1打下了理论基础。 FGL1表达水平高的患者，接受PD-1治疗的效果较差 随后的小鼠试验也证明了这一点，同时抑制Lag-3/FGL1和PD-1/PD-L1两条通路可以获得比只抑制其中一条更好的治疗效果，小鼠生存期更长，肿瘤负荷更少。 同时抑制Lag-3/FGL1和PD-1/PD-L1的疗效更好 再加上RELATIVITY-047试验的初步结果，lag-3抗体relatlimab联合PD-1抗体nivolumab，相比单独使用nivolumab有效延长了黑色素瘤患者的无进展生存期，lag-3抗体很有可能大大改善目前免疫治疗有效率不高的问题。 除了lag-3，近期在第二代免疫治疗的研发上还取得了不少的进展，可以一起来复习一下： ○ PD-1抗体+CTLA-4抗体的双免疫治疗，对多种实体瘤有奇效，还可逆转PD-1耐药（双免疫治疗逆转PD-1耐药：这些细节，很重要）。 ○ 将肿瘤中的淋巴细胞分离纯化扩增回输的TIL疗法，在黑色素瘤、宫颈癌、头颈癌和肺癌中都取得了很好的效果，目前已临近上市（乱拳打死大肿瘤，TIL技术临近上市）。 ○ PD-1抗体+靶向药仑伐替尼的“王炸”组合，在肝癌、胃癌和PD-1耐药的肾癌中，分别获得了46%、69%和52.9%的客观响应率，PD-1耐药肾癌的控制率达91%（王炸组合: 10种癌症, 控制率最高100%, 癌症治疗进入“全民控制”阶段）。 参考文献： [1]. https://www.merckgroup.com/en/news/bintrafusp-topline-data-biliary-tract-cancer-16-03-2021.html [2]. https://www.merckgroup.com/en/news/bintrafusp-alfa-037-update-20-01-2021.html [3]. https://news.bms.com/news/corporate-financial/2021/Bristol-Myers-Squibb-Announces-RELATIVITY-047-a-Trial-Evaluating-Anti-LAG-3-Antibody-Relatlimab-and-Opdivo-nivolumab-in-Patients-with-Previously-Untreated-Metastatic-or-Unresectable-Melanoma-Meets-Primary-Endpoint-of-Progression-Free-Survival/default.aspx [4]. Workman C J,Rice D S, Dugger K J, et al. Phenotypic analysis of the murine CD4‐related glycoprotein, CD223(LAG‐3)[J].European […]

  对晚期恶性黑色素瘤而言，PD-1/PD-L1抗体、CTLA-4抗体或者两者联合，是目前最佳的方案。但是，即使是PD-1抗体联合CTLA-4抗体，依然有40%左右的患者是无效的的；部分有效的病人，一段时间以后也会耐药。 对于这些病友怎么办？ 之前我们已经介绍了不少办法：联合放疗、联合溶瘤病毒、联合化疗、联合免疫细胞治疗、联合neoantigen疫苗……但是这些都是“曲线救国”，都是借助其他类型的治疗手段来解围。 有没有硬碰硬，再来一种全新的免疫检查点抑制剂？——类似于晚期EGFR突变的肺癌中，易瑞沙、凯美钠、特罗凯等第一代EGFR抑制剂无效了，换AZD9291这个第三代EGFR抑制剂上呀。干脆利落、清清爽爽。PD-1抗体、PD-L1抗体、CTLA-4抗体都无效了，怎么办？ 最新的研究表明，或许可以试一试LAG-3抗体！ LAG-3也是一个免疫检查点，功能与PD-1类似。LAG-3主要表达在激活的T细胞和NK细胞上；LAG-3的配体，也就是犯罪的搭档，主要是MHCII（表达在抗原呈递细胞上）以及LESCtin（肿瘤细胞以及肝脏细胞上多见）。当LAG-3与它的搭档配合，就能把身体里抗癌、抗病毒的免疫细胞搞残废，让这些癌细胞逍遥法外。 因此，LAG-3抗体，阻断LAG-3能它的搭档的罪恶链接，就有可能可以抗癌。近期公布的临床试验数据，证实了这一点。 这项临床试验入组了68名对PD-1/PD-L1抗体治疗失败的晚期恶性黑色瘤患者，其中大多数病友也已经接受过CTLA-4抗体的治疗。 这个临床试验的方案是PD-1抗体O药，联合LAG-3抗体Relatlimab。入组患者的中位年龄是60岁，68%都是M1C，63%的病友BRAF野生型，全部病友都至少接受过3套药物的治疗，目前已宣告失败。 61名可评价的病友中，1名病友肿瘤完全消失，6名病友部分缓解，23名疾病稳定，疾病控制率为49%。 如果把其中‍33名LAG-3表达阳性（超过1%的细胞阳性）的病友单独计算，1名病友完全缓解，5名病友部分缓解，15名病友疾病稳定，疾病控制率64%。21名LAG-3表达阳性的对治疗有获益的病友，截止到目前有18名病友疗效一直维持。 此外，PD-L1表达不影响疗效；而BRAF野生型患者，似乎疗效更好（有效率24% VS 9%）。之前接受过CTLA-4抗体的病友，疗效更好（24% VS 8.3%）。 安全性方面，68名病友中，最常见的3-4及副作用是：腹泻（3人）、肠炎（3人）和肺炎（2人）。应该说，安全性还是非常不错的。 正是基于上述积极的结果，公司宣布启动一项262人的大型临床试验，探索PD-1抗体联合LAG-3抗体联合，治疗晚期实体瘤。 参考文献： [1]Ascierto PA, Bono P, Bhatia S, et al. Efficacy of BMS-986016, a monoclonal antibody that targets lymphocyte activation gene-3 (LAG-3), in combination with nivolumab in pts with melanoma. In: Proceedings from the 2017 ESMO Congress; […]