癌症治疗迎来全新免疫药物，Lag-3抑制剂成PD-1「最佳搭档」，无进展生存期直接翻倍！

免疫治疗的诞生彻底改变了癌症的治疗方法，以PD-1抑制剂为代表的免疫治疗药物已经在黑色素瘤、非小细胞肺癌等多个癌种中大获成功，价格也一降再降，越来越亲民。

 

与此同时，科学家们也没停止更新更好的免疫治疗方法的研究。近日就又有一种新的免疫治疗方法登上了国际顶级医学期刊NEJM^[1]。

 

这一研究中，lag-3抑制剂relatlimab与O药联合一线治疗了转移性或不可切除的黑色素瘤患者。相比单独使用O药，relatlimab的加入让患者的中位无进展生存期从4.6个月延长到了10.1个月，一年无进展生存率从36.0%提高到了47.7%，疾病进展的风险降低了25%。

 

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免疫治疗在很多癌症中都取得了不错的成绩，特别是治疗起效后长期获益的特点备受患者好评。但免疫治疗也有其缺点，有效率较低就是最重要的一个。

 

是什么影响了免疫治疗的有效率？

 

科学家们已经给出了不少的答案，像肿瘤突变负荷（TMB）、患者的高矮胖瘦、是否吸烟等很多因素都被发现和免疫治疗的效果有关。但这些因素只能用来筛选接受免疫治疗的患者，难以进行干预，无法通过这些因素去改善免疫治疗的有效率。

 

去年10月，MSKCC在黑色素瘤患者中发现，患者外周血CD8+T细胞表面的lag-3分子可以预测免疫治疗的效果，lag-3表达较高的患者，免疫治疗效果较差^[2]。

 

Lag-3与PD-1类似，也是一个免疫检查点分子。它主要表达与活化的T细胞和NK细胞表面，是CD4+T细胞和CD8+T细胞活化的一个标志物^[3]，但也抑制了T细胞的激活^[4]，在很多癌症中都与较差的预后相关。

 

 

如果把lag-3也抑制了，能否改善免疫治疗的效果呢？

 

RELATIVITY-047试验就测试了lag-3抑制剂relatlimab与O药联用治疗黑色素瘤的效果。

 

研究招募了714名未经治疗的不可切除的III期或IV期黑色素瘤患者，中位年龄63岁，女性占41.7%。这些患者按1:1分配，355人接受了relatlimab+O药治疗，359人接受O药单药治疗。

 

中位随访13.2个月后，共有470名患者停止了治疗。Relatlimab+O组中，有237名患者停止治疗，其中129人停止治疗的原因是病情进展。O药组中，233名患者停止治疗，165人是因为病情进展。

 

数据显示：relatlimab+O组的中位无进展生存期达到了10.1个月，远超O药组的4.6个月。相比单独使用O药治疗，relatlimab的加入让患者病情进展的风险降低了25%。

 

而且，无论患者lag-3表达情况如何，BRAF突变状况如何，relatlimab+O药的疗效都显著优于O药单药治疗。不过在PD-L1表达≥1%的患者中，两组的中位无进展生存期相近，无显著差异。

 

Relatlimab+O组的无进展生存期长于O药组

 

安全性上，relatlimab+O组的严重不良反应发生率为18.9%，16.4%的患者因不良反应停止治疗，3人因不良反应死亡。而O药组中9.7%的患者发生严重不良反应，6.7%的患者因不良反应停止治疗，2人因不良反应死亡。Relatlimab+O组中最常见的严重不良反应包括脂肪酶升高、谷丙转氨酶升高、谷草转氨酶升高和疲劳。

 

目前，总生存期的数据仍在随访之中。

 

 

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参考文献：

[1]. Tawbi H A,Schadendorf D, Lipson E J, et al. Relatlimab and Nivolumab versus Nivolumab inUntreated Advanced Melanoma[J]. New England Journal of Medicine, 2022, 386(1):24-34.

[2]. Shen R, Postow MA, Adamow M, et al. LAG-3 expression on peripheral blood cells identifiespatients with poorer outcomes after immune checkpoint blockade[J]. Sciencetranslational medicine, 2021, 13(608): eabf5107.

[3]. Workman C J,Rice D S, Dugger K J, et al. Phenotypic analysis of the murine CD4‐related glycoprotein, CD223(LAG‐3)[J].European journal of immunology, 2002, 32(8): 2255-2263.

[4]. Maruhashi T,Okazaki I, Sugiura D, et al. LAG-3 inhibits the activation of CD4+ T cells thatrecognize stable pMHCII through its conformation-dependent recognition ofpMHCII[J]. Nature immunology, 2018, 19(12): 1415-1426.