lu177

利用放射性物质治疗癌症，是一种古老的抗癌手段，其中最常用的方法就是粒子植入，也就是直接将能持续释放放射性的粒子扎到肿瘤里面去，这一过程是有创的而且操作复杂。 之所以要用有创的方式，费尽心机、冒着风险（操作的医生虽然穿着铅衣，但依然有被粒子辐射的风险，而且作为一份工作，每天都在做这样的操作，日积月累，操作医生所接受的意外辐射，不得不防）把放射性粒子，直接扎到肿瘤里去，主要是一直以来没有其他手段能将放射性粒子定向地引导到肿瘤及其周围去，从而保证肿瘤接受到高剂量辐射、正常组织和器官却受到很好的保护。 近年来，随着靶向治疗的不断进步，寻找那些仅在癌细胞上高表达、正常细胞上不表达或低表达的蛋白受体，从而设计出针对性的抗体、小分子靶向药、配体等药物的技术不断成熟。 因此，如果将放射性粒子连接在一个特异性识别癌细胞的配体上，那些这些精心设计的放射性粒子经过静脉注射打到病人身体后，会主动富集在肿瘤及其周围，从而达到精准治疗的目的——这种治疗手段，就是靶向放射疗法。 目前，最成功的案例分别是PSMA靶向的Lu177治疗难治性前列腺癌以及生长激素受体靶向的Lu177治疗神经内分泌肿瘤。 先来说一说PSMA靶向的放射疗法治疗去势抵抗的晚期前列腺癌。   PSMA是一种特异性高表达于前列腺癌细胞上癌蛋白，近年来利用这一特性设计的PSMA特异性PET可以精准地诊断出全身各处的肿瘤病灶，成为辅助诊断和精准定位前列腺癌病灶的有力武器，目前在各大三甲肿瘤专科医院已经广泛应用。   除此之外，将放射性粒子Lu177连在靶向PSMA的配体上，静脉注射给药，近期也被证明具有很强的抗癌疗效以及可控的不良反应。   近日，一项名为VISION的国际多中心3期临床试验，正式在《NEJM》杂志上公布了振奋人心的实验结果。831名雄激素抑制剂、紫杉醇类化疗均失败的PSMA显像阳性的晚期去势抵抗型前列腺癌患者，按照2:1原则，随机分组，一组接受PSMA靶向的Lu177放射粒子静脉注射治疗，一组接受标准治疗，中位随访20.9个月，结果显示：   相比于标准治疗，创新型的靶向放射治疗，明显延长了中位无疾病进展生存期（8.7个月vs 3.4个月）和中位总生存期（15.3个月vs 11.3个月）。 疗效如此之好的同时，这种精准靶向的放射疗法，不良反应可控。3-4级不良反应发生率从38.0%升高到了52.7%。最常见的副作用表现为：乏力、贫血、血小板减少，有7%左右的患者因为无法耐受副作用而提前停药。治疗相关的死亡，从对照组的2.9%提高到了3.6%。 总体而言，不良反应还在可控的范围内。相比于肿瘤缩小带来的症状改善，从而引起的生活治疗改善；由于不良反应导致的生活质量恶化，是微小的。多种生活质量评分均显示，相比于对照组的标准质量，靶向放射治疗明显改善了患者的生活质量。 事实上，除了PSMA靶向的Lu177治疗晚期前列腺癌，生长激素受体靶向的Lu177治疗晚期神经内分泌肿瘤早在几年前就因为疗效显著、副作用轻微而在欧美国家批准上市，药物的名字是177Lu-Dotatate，商品名：Lutathera。该靶向放射治疗药物，相比于常规的长效奥曲肽治疗，用于晚期神经内分泌肿瘤，在3期临床试验中，被证实可以明显提高有效率（18%vs 3%）和20个月的无疾病进展生存率（65.2%vs 10.8%）——有效率和生存率，均暴涨6倍。 目前，类似的靶向放射治疗药物，正在国内多家中心开展临床试验，期待早日在国内上市，造福更多中国的患者。 参考文献： [1]. Lutetium-177-PSMA-617for Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer.NEngl J Med. 2021 Jun 23.  doi: 10.1056/NEJMoa2107322 [2]. Phase3 Trial of 177 Lu-Dotatate for Midgut Neuroendocrine Tumors.N Engl J Med2017 Jan 12;376(2):125-135. [3]. Lutetium-177therapeutic radiopharmaceuticals: linking […]

近年来，各种各样的抗癌药纷纷涌现，精彩纷呈：靶向药、免疫检查点抑制剂、溶瘤病毒、抗体耦联药物、放射性药物…… 放射性药物，就是用放射性同位素标记的药物，可以用来拍片子或者用于治疗肿瘤。有放射性同位素标记的药物，一方面具有抗癌的成分，同时其所携带的放射性同位素是一种放射性粒子，可以通过物理辐射的方式杀伤癌细胞；因此，从某种意义上讲是一种粒子植入+化疗药物，双剑合璧。 Lutathera就是一种放射性药物，是用同位素Lu177（镥177）标记的长效奥曲肽类似物，主要用于治疗神经内分泌肿瘤。Lutathera，相比于普通长效奥曲肽，疗效显著，副作用可控。 一项入组了229名1-2级晚期神经内分泌肿瘤的三期临床试验，将志愿者分成2组：1组116人接受Lutathera治疗，另一组116人接受大剂量普通长效奥曲肽治疗。接受Lutathera治疗的患者，每隔8周接受一次含有7.4GBq辐射量的Lutathera+30mg的奥曲肽；对照组每4周接受一次60mg的奥曲肽。 两组的基线特征是均衡的：中位年龄是63岁，绝大多数患者肿瘤位于小肠，84%的患者有肝转移，66%的患者有淋巴结转移。所有患者生长抑素受体显色是阳性的（否则，也就无法用奥曲肽类的药物了。奥曲肽类药物的作用靶点，就是生长抑素受体）。 治疗后，两组的无疾病进展生存期，分别是“远未达到”（在既往的I期和II期临床试验中，Lutathera组的无疾病进展生存期可达1-3年）和8.5个月。新药Lutathera相比于普通奥曲肽，疾病进展风险下降了79%——疾病进展的风险只剩下原来的21%。两组客观有效率（肿瘤缩小超过30%的概率）分别是13%和4%，提高了3倍。两组的总生存期，也有显著的差异，新药组死亡风险下降了48%。 ‍ 副作用方面：Lutathera组严重不良反应发生率更高，分别是9%和1%。主要表现为3-4级的淋巴细胞减少、肝酶升高、恶心呕吐、高脂血症以及低钾血症等。 此外，该药物还有成功治疗肉瘤的案例报道。1位软组织肉瘤（滑膜肉瘤）的患者，已经接受了全部目前已经上市的6种方案的治疗，疾病再次进展。免疫组化提示生长抑素受体阳性，因此他的主管医生抱着试一试的态度，给他用了Lutathera，结果只用了2次，肿瘤就缩小超过50%，疗效维持时间超过1年以上，并且依然维持着。下图中A和B分别显示的是，2013年7月和2013年9月，患者接受了2次Lutathera治疗后拍摄的片子，药物绝大部分浓聚于肿瘤部位。 下图展示的是，用药前后，患者肺部肿瘤退缩的情况：肺部的肿瘤大小缩小了一半以上。A、B、C三张图显示的是用药前肺内的肿瘤；D、E、F显示的是治疗后肺内的肿瘤。   参考文献： [1]Strosberg JR, Wolin EM, Chasen B, et al. NETTER-1 phase III: Efficacy and safety results in patients with midgut neuroendocrine tumors treated with 177Lu-DOTATATE. J Clin Oncol. 2016;34 (suppl; abstr 4005). [2]http://www.onclive.com/web-exclusives/fda-approves-lutathera-for-gepnets [3]A Patient With Metastatic Sarcoma was Successfully Treated With Radiolabeled Somatostatin […]