m6620

  合成致死（synthetic lethality），是最近几年里抗癌药研发的全新思路，是一个很棒的理论突破。长话短说，简单概括：不要再一个药，一个药地去试，看能不能杀灭癌细胞；而是应该组团，没准A药和B药单独都没啥太大的抗癌效果，但是A+B却可以很好的杀灭某种甚至全部的癌细胞——这就是所谓的合成致死，最通俗的解释。 根据合成致死原理，研发出来的最著名的药物就是PARP抑制剂。对于有BRCA等基因突变的肿瘤组织，由于本身的细胞周期调控缺陷，再遭受一轮PARP抑制剂的攻击，很快就完蛋了；而正常细胞，由于本身具有多一重的防护，对PARP抑制剂耐受性良好。因此，用奥拉帕尼这类药物，抗癌疗效显著。 今天要介绍另外一个全新的抗癌药，M6620，这是一个ATR抑制剂。ATR是一个负责DNA错误修复的重要蛋白。我们已经介绍过好多个参与DNA错误修复的蛋白了：MMR相关的就有4个，MSH2、MSH6、MLH1、PMS2；此外，BRCA以及POLE等蛋白也深度参与了DNA错误的修复。 今天要介绍的ATR，又是一个参与DNA错误修复的重要蛋白质——人体为何要有这么多蛋白质负责DNA错误修复呢？这不明摆着的么！DNA就是遗传物质，遗传物质是一个人区别与其他人最根本的不同，是爹妈给的。万一出错了，就会各种各样神奇的疾病，包括癌症。因此，进化过程中，人类就产生了多种多样的办法和蛋白质负责修复DNA的错误，努力维持遗传物质的稳定性。 M6620，是一个ATR抑制剂，也就是说会干扰细胞对DNA错误的修复。但是，因为正常细胞有很多蛋白质负责DNA修复，你单独阻断ATR，应该来说问题不会太大；而且，绝大多数正常细胞，不再进行分裂和增殖，因此没有太多机会“犯错误”。癌细胞则不同，一直在分裂和增殖，因此有更多机会犯错误。拓扑替康，是一个拓扑异构酶抑制剂，是一种常用的化疗药，常用于肺癌等实体瘤的治疗。这个化疗药抗癌的机制，就是跑过去干扰DNA的复制，去捣乱，让DNA发生错误——M6620+拓扑替康，一个是让癌细胞的DNA发生错误，一个是干扰癌细胞对DNA的错误进行修复，这样癌细胞的DNA就有可能产生一堆错误而且得不到修复，然后就挂掉了。 这样一个组合，上周公布了正式的临床试验数据。从2016年9月到2017年2月，一共招募了21位晚期实体瘤患者，接受M6620+拓扑替康的治疗，包括6位小细胞肺癌患者，4位恶性间皮瘤，2位非小细胞肺癌，2位直肠神经内分泌瘤，1位宫颈癌，1位卵巢癌，1位胸腺癌，1位低分化癌，1位子宫内膜癌。 ‍ 治疗的剂量，是一个梯度上升的安排：拓扑替康的剂量从1mg/m2上升到1.25mg/m2，而M6620的剂量从140mg/m2每疗程1次，上升到140mg/m2每疗程2次，最终上升到210mg/m2每疗程2次。一个疗程是3周，具体安排如下： 疗效数据：19人疗效可评价，2位患者肿瘤缩小超过30%，疗效维持时间分别超过了18个月和7个月，8位患者疾病稳定——总的疾病控制率为53%。 这其中，疗效最好的是小细胞肺癌。一共有5位患者疗效可评价，均为铂类化疗耐药的、难治性的晚期小细胞肺癌患者，其中3位患者出现明显的肿瘤缩小，1位患者达到了客观缓解的程度，疗程维持时间均超过了半年。下图展示的是这3位患者治疗前后的影像学对比图： 最常见的3-4级不良反应：贫血、白细胞减少、中性粒细胞减少、血小板减少，均为骨髓抑制。而这些副作用，目前均有药物可缓解：升白针、升血小板的针或者输血即可。   参考文献： [1]Phase I Study of ATR Inhibitor M6620 in Combination With Topotecan in Patients With Advanced Solid Tumors. J Clin Oncol. 2017 Dec 18. doi: 10.1200/JCO.2017.76.6915.

  一年一度的欧洲肿瘤学年会（ESMO）虽然已经落幕2周了，但是依然有不少精彩的研究值得回味。今年的ESMO发布了近两千项最新进展，国内媒体大多聚焦于那十几项最核心、最耀眼的研究成果。但是，有一些有趣的小研究，同样充满智慧。   ATR抑制剂联合顺铂治疗三阴性乳腺癌：疾病控制率73%   ATR是参与DNA损伤修复的重要分子。在正常细胞中，细胞分裂不常见，因此DNA损伤被传代下去的风险小；而且正常细胞拥有众多的DNA损伤修复机制，并不需要依赖于ATR。而部分癌细胞，由于马不停蹄地细胞分裂，而且自身存在其他修复机制的缺陷，因此如果阻断ATR信号分子，就可以诱导癌细胞凋亡。 ATR抑制剂，M6620，是一个全新的靶向药。一项I期临床研究中，入组了35名其他治疗失败的BRCA基因野生型的晚期三阴性乳腺癌患者，接受M6620联合顺铂治疗，具体的剂量安排是：顺铂75mg/m2（3周一次），M6620 140mg/m2（三周两次）。 结果显示：有效率为38.9%，疾病控制率为72.2%；副作用主要是：中性粒细胞减少、贫血、恶心呕吐、低钾血症、乏力以及肾功能损害。   乐伐替尼治疗晚期甲状腺癌：服药中断时间超过10%，影响疗效   不少口服的靶向药，理论上都是要每天连续服药的。但是由于种种原因，比如副作用无法耐受，比如忘记了（别笑，经常有病友忘了吃药的），经常发生服药中断的事情。一般而言，短期的中断不影响疗效。但是，如果中断时间长了，或许就不太好了。 一项对比乐伐替尼和安慰剂治疗晚期碘难治性甲状腺癌的三期临床试验，对其中接受乐伐替尼的病人进行回顾性分析。261名患者分成两组：A组中断服药的总时间不超过规定时间的10%，A组有134人；B组中断时间超过了10%，B组有127人。 A组和B组在年龄、种族、体能评分等方面差别不大。两组平均中断服药时间分别为19天和61天。A组的中位无疾病进展生存时间尚未达到（比B组要长），而B组为12.8个月；A组的有效率为76%，B组为53%。导致乐伐替尼停药的主要原因是副作用，比如腹泻、高血压、蛋白尿以及食欲下降等。   Notch信号通路抑制剂LY3039478治疗软组织肉瘤：初显疗效   LY3039478是一个靶向Notch信号通路的、新型靶向药，剂量安排是50mg，每周3次，以4周为一个疗程。 入组了63名软组织肉瘤及胃肠间质肿瘤患者，其中有29名为平滑肌肉瘤、9名脂肪肉瘤、7名多形性肉瘤、6名血管肉瘤、5名横纹肌肉瘤、10名胃肠间质瘤；64%的患者Notch蛋白阳性。软组织肉瘤里，5名患者客观有效、20名患者疾病稳定；3个月无疾病进展生存率在平滑肌肉瘤中位42%、在胃肠间质瘤中位39%，在其他肉瘤中为15%。 副作用主要是：腹泻、恶心呕吐、食欲下降、乏力、呼吸困难以及低磷血症。