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合成致死:新药M6620抗癌控制率52.6%

|2017年12月27日| 浏览:1.49万

 

合成致死(synthetic lethality),是最近几年里抗癌药研发的全新思路,是一个很棒的理论突破。长话短说,简单概括:不要再一个药,一个药地去试,看能不能杀灭癌细胞;而是应该组团,没准A药和B药单独都没啥太大的抗癌效果,但是A+B却可以很好的杀灭某种甚至全部的癌细胞——这就是所谓的合成致死,最通俗的解释。

根据合成致死原理,研发出来的最著名的药物就是PARP抑制剂。对于有BRCA等基因突变的肿瘤组织,由于本身的细胞周期调控缺陷,再遭受一轮PARP抑制剂的攻击,很快就完蛋了;而正常细胞,由于本身具有多一重的防护,对PARP抑制剂耐受性良好。因此,用奥拉帕尼这类药物,抗癌疗效显著。

今天要介绍另外一个全新的抗癌药,M6620,这是一个ATR抑制剂。ATR是一个负责DNA错误修复的重要蛋白。我们已经介绍过好多个参与DNA错误修复的蛋白了:MMR相关的就有4个,MSH2、MSH6、MLH1、PMS2;此外,BRCA以及POLE等蛋白也深度参与了DNA错误的修复。

今天要介绍的ATR,又是一个参与DNA错误修复的重要蛋白质——人体为何要有这么多蛋白质负责DNA错误修复呢?这不明摆着的么!DNA就是遗传物质,遗传物质是一个人区别与其他人最根本的不同,是爹妈给的。万一出错了,就会各种各样神奇的疾病,包括癌症。因此,进化过程中,人类就产生了多种多样的办法和蛋白质负责修复DNA的错误,努力维持遗传物质的稳定性。

M6620,是一个ATR抑制剂,也就是说会干扰细胞对DNA错误的修复。但是,因为正常细胞有很多蛋白质负责DNA修复,你单独阻断ATR,应该来说问题不会太大;而且,绝大多数正常细胞,不再进行分裂和增殖,因此没有太多机会“犯错误”。癌细胞则不同,一直在分裂和增殖,因此有更多机会犯错误。拓扑替康,是一个拓扑异构酶抑制剂,是一种常用的化疗药,常用于肺癌等实体瘤的治疗。这个化疗药抗癌的机制,就是跑过去干扰DNA的复制,去捣乱,让DNA发生错误——M6620+拓扑替康,一个是让癌细胞的DNA发生错误,一个是干扰癌细胞对DNA的错误进行修复,这样癌细胞的DNA就有可能产生一堆错误而且得不到修复,然后就挂掉了。

这样一个组合,上周公布了正式的临床试验数据。从2016年9月到2017年2月,一共招募了21位晚期实体瘤患者,接受M6620+拓扑替康的治疗,包括6位小细胞肺癌患者,4位恶性间皮瘤,2位非小细胞肺癌,2位直肠神经内分泌瘤,1位宫颈癌,1位卵巢癌,1位胸腺癌,1位低分化癌,1位子宫内膜癌。

治疗的剂量,是一个梯度上升的安排:拓扑替康的剂量从1mg/m2上升到1.25mg/m2,而M6620的剂量从140mg/m2每疗程1次,上升到140mg/m2每疗程2次,最终上升到210mg/m2每疗程2次。一个疗程是3周,具体安排如下:

疗效数据:19人疗效可评价,2位患者肿瘤缩小超过30%,疗效维持时间分别超过了18个月和7个月,8位患者疾病稳定——总的疾病控制率为53%。

这其中,疗效最好的是小细胞肺癌。一共有5位患者疗效可评价,均为铂类化疗耐药的、难治性的晚期小细胞肺癌患者,其中3位患者出现明显的肿瘤缩小,1位患者达到了客观缓解的程度,疗程维持时间均超过了半年。下图展示的是这3位患者治疗前后的影像学对比图:

最常见的3-4级不良反应:贫血、白细胞减少、中性粒细胞减少、血小板减少,均为骨髓抑制。而这些副作用,目前均有药物可缓解:升白针、升血小板的针或者输血即可。

 

参考文献:
[1]Phase I Study of ATR Inhibitor M6620 in Combination With Topotecan in Patients With Advanced Solid Tumors. J Clin Oncol. 2017 Dec 18. doi: 10.1200/JCO.2017.76.6915.

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