MRTX849

春回大地：最难对付的癌基因KRAS终于迎来「死对头」

众所周知，KRAS基因是常见的致癌基因里最难对付的一个：在过去的三四十年里，科学家一直都在研发针对KRAS基因突变的靶向药，一直到最近四五年才初现曙光——靶向KRASG12C的多个靶向药，纷纷公布阳性数据，其中AMG510已经在国外正式上市用于治疗晚期KRAS突变的肺癌，而另一款药物MRTX849用于治疗KRAS突变的肺癌也有望在国外上市。关于这部分数据，咚咚已经做过报道，详见：攻破癌症最难堡垒: 努力了40年, KRAS突变终于有了突破！尽管初现曙光，但是KRAS这个恶魔，“百足之虫死而不僵”——在晚期胰腺癌、肠癌里，上述药物单药使用，有效率依然非常有限；此外，KRAS突变另一大常见亚型G12D，依然缺乏有效的靶向药。今天，我们就来聊一聊一家死磕KRAS突变的靶向药研发公司Mirati医疗有限公司：该公司研发了针对KRASG12C的靶向药MRTX849以及针对G12D的靶向药MRTX1133。上文提到MRTX849治疗KRASG12C突变的肺癌已经接近上市，近日在2022年美国临床肿瘤协会胃肠肿瘤会议（ASCO-GI）上，该药治疗KRASG12C突变的晚期胰腺癌和肠癌也公布了初步的积极数据。在一项被称为KRYSTAL-1的2期临床试验中，一共入组了30位KRAS突变的晚期肠癌肿瘤（12例胰腺癌、8例胆管癌、5例阑尾癌、2例胃食管结合部癌、2例小肠癌和1例食管癌），接受MRTX849治疗后，有27名患者疗效可评估，有效率为41%，疾病控制率高达100%。具体到胰腺癌，10位疗效可评估的胰腺癌患者中，一半的患者肿瘤明显缩小，疗效维持的中位时间为7.0个月，中位无疾病进展生存时间为6.6个月。至于KRASG12C的肠癌，45名患者接受MRTX849单药治疗，客观有效率22%，疾病控制率为87%，中位无疾病进展时间为5.6个月。而爱必妥单抗联合MRTX849治疗了28位晚期KRASG12C突变的肠癌患者，有效率可以达到43%，疾病控制率为100%，中位无疾病进展生存时间尚未达到。这样一个有效率和控制率数据，远超单纯化疗，给无数KRAS突变的肠癌患者带去了希望。除了针对KRASG12C研发的MRTX849，MRTX1133是目前全球范围内正式公开专利和临床前数据的第一款针对KRASG12D靶向药。体外研究数据显示：该药物显示出较强的特异性（针对突变型和野生型结合力相差1000倍以上），而在胰腺癌和肠癌动物模型中，该药物的有效剂量大约在3mg/kg，是一个常见的合理剂量，药物半衰期超过50个小时，目前正在张罗I期临床试验中。下图展示了该药物在胰腺癌和肠癌模型中，超强的疗效潜力：期待MRTX系列药物，公布更大规模的临床试验数据并早日上市，造福更多KRAS突变的实体瘤患者。念念不忘，必有回响，我们相信，致癌基因KRAS被攻克，只是时间问题，一定会实现。参考文献： [1]. Identificationof MRTX1133, a Noncovalent, Potent, and Selective KRAS G12D Inhibitor.J Med Chem. 2021 Dec 10. doi: 10.1021/acs.jmedchem.1c01688 [2]. https://www.onclive.com/view/adagrasib-with-or-without-cetuximab-produces-encouraging-clinical-activity-in-kras-g12c-mutant-crc

2022年02月17日小D

疾病控制率高达94%！KRAS重磅新药MRTX849为结直肠癌患者带来新曙光

文章来源：环宇达康国际医讯在过去的10至15年中，癌症基因组测序的发展已鉴定出许多致癌基因，比如EGFR,ALK,NTRK,MET,BRAF….这些发现使癌症学家们不断努力研发出一代又一代针对这些基因突变的靶向药物，使得癌症患者的治疗选择更多，生存期更长，生活质量更高。然而，作为人类癌症中最常出现突变的致癌基因-KRAS基因，从最初发现至今已长达30年，被认为是一种“不可摧毁的”蛋白质，这种蛋白质缺乏明显的靶点可以让小分子药物可以结合并损害其功能。既往，KRAS 突变患者一旦化学疗法或免疫疗法失败，完全没有可用的靶向治疗方案，预后极差！直到2021年5月29日，针对KRAS突变有效，让我们期待了两年的“革命性抗癌药Sotorasib（AMG-510）终于获得FDA批准，用于治疗患有KRAS G12c突变的非小细胞肺癌患者，成为全球首款针对KRAS的靶向药,具有里程碑式的意义！而对于在KRAS 突变中占比高达30%~40%的结直肠癌患者，另一款KRAS抑制剂Adagrasib（MRTX849）给大家带来了曙光。 KRAS突变与结直肠癌 RAS基因家族（NRAS，HRAS和KRAS）突变引起的癌症占所有人类癌症的近四分之一，每年在全球造成100万人死亡。其中KRAS是最常见的致癌基因（所有RAS突变的85％），存在于90%的胰腺癌中，30-40%的结肠癌中，15-20%的肺癌中（大多为非小细胞肺癌）。近年来，研究人员发现，KRAS G12C是一种特定的KRAS亚突变，是第12个密码子的甘氨酸被半胱氨酸取代，约占所有KRAS突变的44％，其中非小细胞肺癌腺癌中最常见，占14％，其次是大肠腺癌占3~4%，胰腺癌占2％，全球每年超过100000人确诊为KRAS G12C突变。针对这一特定的突变类型，非小细胞肺癌已经有一款药物AMG510获批，Adagrasib（MRTX849）也在近日获得了非小细胞肺癌突破性治疗指定，另外在结直肠癌治疗领域也有重磅数据出炉！疾病控制率94%！KRAS新药MRTX849重拳出击结直肠癌在代号为 KRYSTAL-1 的 1/2 期试验 (NCT03785249)中， Adagrasib（MRTX849）在多种具有KRAS G12C 突变的肿瘤类型中显示出初步的抗肿瘤活性和可耐受的安全性。其中包括接受过大量预处理的 CRC 患者，患者每天两次接受 600 mg adagrasib 治疗，数据非常振奋人心。在可以评估的18名大肠癌患者中，客观缓解率（ORR）：17%（3/18），其中两名仍在接受治疗。疾病控制率（DCR）：高达94%，意味着18名患者中有17位能够临床获益，其中12名患者仍在接受治疗。18名患者中有10名已经接受了四个月以上的治疗。对来自该早期试验的 110 名患者的安全性分析表明，Adagrasib（MRTX849）的 3 级或 4 级治疗相关不良事件 (TRAE) 的发生率较低，耐受性良好。最常见的不良反应是恶心、腹泻、呕吐和疲劳。初识MRTX849 Adagrasib（MRTX849）是一款针对KRAS G12C突变体的特异性优化口服抑制剂。通过在非活性状态下与KRAS G12C不可逆转地选择性结合，阻止其发送细胞生长信号并导致癌细胞死亡。MRTX849在治疗携带KRAS G12C基因突变的非小细胞肺癌（NSCLC）和结直肠癌（CRC）及其他实体肿瘤时表现出可喜的安全性和抗癌活性。除了上面的Adagrasib（MRTX849）单药治疗结直肠癌的临床试验，另一项国际 3 期 KRYSTAL-10 研究 (NCT04793958) ，正在将adagrasib (MRTX849) 和西妥昔单抗 (Erbitux) 联合治疗先前治疗过的晚期KRAS G12C 突变型结直肠癌 […]

2021年07月12日半夏